Een nieuwe behandeling voor obstructieve slaapapneu biedt hoop voor mensen die een CPAP-masker niet verdragen. Het geneesmiddel AD109 wordt éénmaal daags ’s avonds ingenomen en is niet alleen bedoeld om de symptomen te behandelen, maar ook om in te werken op een van de belangrijkste mechanismen van de aandoening: het verlies van spiertonus in de bovenste luchtwegen tijdens de slaap. De resultaten van een groot fase 3-onderzoek laten aanzienlijke verbeteringen zien wat betreft ademhalingspauzes en nachtelijk zuurstoftekort. AD109 is echter nog geen goedgekeurd geneesmiddel. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft de aanvraag voor markttoelating inmiddels in behandeling genomen. Een besluit hierover zou in 2027 kunnen vallen.

Wat gebeurt er bij slaapapneu?

Obstructieve slaapapneu– kortweg OSA – is een van de meest voorkomende slaapgerelateerde ademhalingsstoornissen. Tijdens de slaap ontspannen de spieren in de keel. Bij sommige mensen is deze ontspanning voldoende om de bovenste luchtwegen aanzienlijk te vernauwen of zelfs volledig af te sluiten. Het gevolg: de ademhaling stopt herhaaldelijk.

Het lichaam reageert hierop met een daling van het zuurstofgehalte in het bloed. Tegelijkertijd neemt de ademhalingsdrang toe en roept de hersenen korte ontwaakreacties op. Vaak is de getroffen persoon zich hier de volgende ochtend niet van bewust. De slaap wordt echter herhaaldelijk onderbroken. Dit proces kan tientallen of zelfs honderden keren per nacht plaatsvinden.

Typische symptomen zijn onder meer luid snurken, waarneembare ademhalingspauzes, ’s nachts schrikachtig wakker worden of naar adem happen, en uitgesproken vermoeidheid overdag. Ook kunnen concentratieproblemen en ochtendhoofdpijn optreden. De American Academy of Sleep Medicine wijst erop dat onbehandelde OSA de gezondheid en de kwaliteit van leven aanzienlijk kan aantasten.

Waarom is het gebrek aan zuurstof problematisch?

Slaapapneu is veel meer dan alleen snurken. Tijdens een ademhalingspauze sluiten de bovenste luchtwegen zich, waardoor er gedurende korte tijd weinig of geen lucht de longen bereikt. Hierdoor daalt het zuurstofgehalte in het bloed. Tegelijkertijd stijgt het kooldioxidegehalte. De hersenen detecteren de verandering in de ademhaling en zorgen ervoor dat de persoon even wakker wordt om de luchtwegen weer te openen. De getroffenen merken hier vaak niets van, maar hun slaap wordt herhaaldelijk onderbroken.

Bij ernstige gevallen van slaapapneu kan dit proces zich tientallen of zelfs honderden keren per nacht herhalen. Het lichaam raakt herhaaldelijk in een soort alarmtoestand: de hartslag en bloeddruk kunnen kortstondig pieken, de stressreactie wordt geactiveerd en de bloedvaten worden belast. De voortdurende cyclus van zuurstoftekort gevolgd door normalisatie kan ook ontstekingsprocessen en zogenaamde oxidatieve stress bevorderen.

Op de lange termijn gaat onbehandelde OSA daarom gepaard met een verhoogd risico op hoge bloeddruk en diverse hart- en vaatziekten. Bovendien kunnen de vele korte ontwakingen een goede nachtrust verstoren. Het gevolg is dat de getroffenen zich de volgende dag, ondanks een ogenschijnlijk voldoende slaapduur, vaak moe, ongericht of minder productief voelen.

Daarom gaat een succesvolle behandeling niet alleen over het verminderen van snurken. Cruciaal is dat de luchtwegen tijdens de slaap zo consistent mogelijk open blijven, het aantal ademhalingspauzes afneemt en het lichaam voldoende zuurstof krijgt. Juist daarom zijn bij de evaluatie van nieuwe therapieën, naast de apneu-hypopneu-index, metingen zoals zuurstofdesaturatie en de zogenaamde hypoxische belasting belangrijk.

Waarom is CPAP tot nu toe de standaardbehandeling geweest?

De belangrijkste gevestigde behandeling voor OSA is PAP-therapie, met name CPAP. Hierbij wordt via een masker continu een lichte positieve luchtdruk toegediend. Deze druk houdt de keel tijdens de slaap open, waardoor veel ademhalingspauzes worden voorkomen. De AASM beveelt CPAP of APAP aan voor de langdurige behandeling van volwassenen met OSA. Het probleem: een effectieve therapie werkt alleen als deze ook daadwerkelijk wordt toegepast. Sommige patiënten vinden het masker oncomfortabel, hebben last van een droge neus of mond, hebben last van de luchtstroom of kunnen simpelweg niet overweg met het apparaat. Anderen wijzen PAP-therapie ronduit af. Dit is precies waar de ontwikkeling van AD109 om de hoek komt kijken.

AD109: wat zit er achter de tablet?

AD109 combineert twee werkzame stoffen: aroxybutynine en atomoxetine. De combinatie met vaste dosering bestaat uit 2,5 mg aroxybutynine en 75 mg atomoxetine en wordt eenmaal daags voor het slapengaan ingenomen. Deze aanpak verschilt fundamenteel van CPAP. CPAP houdt de luchtwegen van buitenaf open met behulp van luchtdruk. AD109 daarentegen is ontworpen om de spieren te ondersteunen die de bovenste luchtwegen tijdens de slaap openhouden. Simpel gezegd: de tablet is bedoeld om te helpen voorkomen dat de keel zo gemakkelijk instort. Atomoxetine beïnvloedt daarbij de noradrenerge signaaloverdracht. Aroxybutynine werkt in op muscarinereceptoren. De combinatie is bedoeld om de activiteit en spierspanning van de spieren van de bovenste luchtwegen tijdens de slaap te verhogen. AD109 hanteert dus een relatief nieuwe benadering bij de behandeling van OSA: het richt zich niet alleen op de verstopte luchtwegen, maar ook op een deel van de neuromusculaire oorzaak die kan bijdragen aan het dichtklappen.

Wat bleek uit het grote fase 3-onderzoek?

In het zogenaamde SynAIRgy-onderzoek werden 646 volwassenen met milde, matige of ernstige OSA onderzocht. Het onderzoek werd uitgevoerd in 69 centra in de VS en Canada en duurde zes maanden. De deelnemers hadden allemaal gemeen dat ze PAP-therapie niet konden verdragen of weigerden. Ongeveer 35 procent had milde OSA, 42 procent had matige OSA en 23 procent had ernstige OSA. Het onderzoek was gerandomiseerd, dubbelblind en placebogecontroleerd – belangrijke criteria om het werkelijke effect van een geneesmiddel zo betrouwbaar mogelijk vast te stellen. De belangrijkste bevinding betreft de apneu-hypopneu-index (AHI).

De AHI geeft aan hoeveel volledige ademhalingspauzes en significante verminderingen in de ademhaling er per uur slaap voorkomen. Hoe hoger de waarde, hoe ernstiger de slaapapneu. Bij AD109 daalde de AHI in week 26 met 55,6 procent. Bij de placebogroep was de overeenkomstige afname aanzienlijk kleiner. Het verschil tussen de groepen was statistisch zeer significant. Ook wat betreft nachtelijk zuurstoftekort werd een duidelijk effect waargenomen. De zogenaamde hypoxische belasting – dat wil zeggen de duur en intensiteit waarmee het lichaam ’s nachts aan zuurstoftekort wordt blootgesteld – nam met ongeveer 60,5 procent af. Ook de zuurstofdesaturatie-index verbeterde aanzienlijk.

Bij sommige patiënten werd de slaapapneu aanzienlijk milder

Niet alleen het gemiddelde effect is interessant. Bij 39,6 procent van de deelnemers die met AD109 werden behandeld, daalde de AHI met minstens de helft. Aan het einde van het onderzoek bereikte 22,3 procent een AHI van minder dan vijf episodes per uur – een waarde die wordt beschouwd als een indicatie dat OSA onder controle is. Het effect werd waargenomen bij mensen met zowel milde, matige als ernstige OSA. Vergelijkbare effecten werden ook waargenomen bij deelnemers met en zonder obesitas. De eerste verbeteringen waren al na vier weken zichtbaar en hielden aan tot het einde van het zes maanden durende onderzoek.

Dit is belangrijk omdat slaapapneu geen uniforme aandoening is. Bij sommige mensen speelt bijvoorbeeld het lichaamsgewicht een grote rol, terwijl bij anderen anatomische factoren of de functie van de spieren van de bovenste luchtwegen doorslaggevender zijn.

Een pil is nog geen vervanging voor CPAP

Ondanks de positieve resultaten mag AD109 niet worden omschreven als een „betere versie van CPAP“. CPAP blijft een gevestigde en in richtlijnen aanbevolen behandeling. AD109 zou – indien goedgekeurd – in de eerste plaats een aanvullende optie zijn voor mensen bij wie PAP niet werkt, niet wordt verdragen of niet wordt geaccepteerd.

Bovendien richtte het SynAIRgy-onderzoek zich specifiek op mensen die PAP niet konden verdragen of weigerden. De resultaten kunnen daarom niet zomaar worden gegeneraliseerd naar iedereen met slaapapneu. Nog een belangrijk punt: hoewel een lagere AHI een belangrijk behandelingsdoel is, staat dit niet automatisch gelijk aan een bewezen afname van hartaanvallen, beroertes of sterfte. Er zijn andere, langdurigere onderzoeken nodig om dergelijke klinische uitkomsten op de lange termijn te beoordelen.

Welke bijwerkingen traden op?

Zelfs bij een medicijn dat als alternatief voor het CPAP-masker zou kunnen dienen, moet de verdraagbaarheid zorgvuldig worden geëvalueerd. AD109 werd over het algemeen beschreven als goed verdraagbaar; sommige patiënten ondervonden echter wel bijwerkingen. Deze bestonden voornamelijk uit een droge mond, slapeloosheid en misselijkheid; daarnaast werden problemen met het plassen gemeld. Volgens de ontwikkelaar waren de meeste bijwerkingen mild tot matig.

Ongeveer 21 procent van de deelnemers stopte met de behandeling vanwege bijwerkingen. Dit is een belangrijk aandachtspunt voor een therapie die gericht is op een chronische aandoening: een tablet moet niet alleen effectief zijn, maar ook op de lange termijn goed worden verdragen.

Slapeloosheid is in dit verband bijzonder interessant, omdat AD109 bedoeld is om de ademhaling ’s nachts te verbeteren zonder de slaap te verstoren. Of de bijwerkingen op de lange termijn in het dagelijks leven aanvaardbaar zijn, zal daarom vooral duidelijk worden bij breder gebruik. De verdraagbaarheid zal, naast de werkzaamheid, een belangrijke rol spelen mocht AD109 daadwerkelijk worden goedgekeurd.

Waarom de ontwikkeling nog steeds opmerkelijk is

AD109 bevindt zich nog in het goedkeuringsproces en is momenteel geen goedgekeurde standaardbehandeling voor slaapapneu. De beslissende stap is nu echter gezet: Apnimed heeft de New Drug Application (NDA) ingediend bij de FDA, en de instantie heeft de aanvraag in juli 2026 officieel in behandeling genomen. Dit betekent nog niet dat het middel ook daadwerkelijk wordt goedgekeurd. De FDA beoordeelt momenteel de werkzaamheid, de veiligheid en het volledige gegevenspakket van het geneesmiddel. De oorspronkelijk verwachte PDUFA-datum lag in het eerste kwartaal van 2027. Dit betekent dat er volgend jaar een besluit zou kunnen worden genomen over de vraag of AD109 daadwerkelijk in de VS zal worden goedgekeurd als nieuwe medicamenteuze behandeling voor obstructieve slaapapneu.

De werkelijke betekenis van AD109 ligt wellicht minder in het feit dat een tablet in de toekomst simpelweg het CPAP-masker zal vervangen. Wat interessanter is, is dat ons begrip van slaapapneu aan het veranderen is. Lange tijd werd OSA voornamelijk gezien als een mechanisch probleem: tijdens de slaap zakt de keel in, waardoor er druk moet worden uitgeoefend om deze open te houden. Tegenwoordig is het duidelijker dat verschillende factoren op elkaar inwerken – waaronder de anatomie van de bovenste luchtwegen, de activiteit van de ademhalingsspieren, de regulering van de ademhaling en de reactie van de hersenen op veranderingen in de ademhaling.

AD109 richt zich op een van deze factoren. Als de voordelen ervan in verdere klinische ontwikkeling worden bevestigd en de FDA het geneesmiddel goedkeurt, zou dit de eerste keer zijn dat er een orale therapie beschikbaar komt die specifiek gericht is op de neuromusculaire mechanismen van OSA. Voor patiënten die een CPAP-masker niet verdragen, zou dit een belangrijke aanvullende optie zijn. Een veelbelovende fase 3-studie leidt echter niet automatisch tot een nieuwe behandelstandaard. Pas na beoordeling door de regelgevende instanties en ervaring met grootschalig gebruik zal blijken welke daadwerkelijke betekenis AD109 uiteindelijk zal hebben.