Vědci objevili způsob, jak lépe řídit předklinickou tvorbu klíčových neuronů, které jsou při Parkinsonově chorobě poškozeny, a odhalili tak nový přístup k této nemoci, pro kterou neexistuje lék a u níž je k dispozici jen málo účinných léčebných postupů.

Účinná metoda: stimulace diferenciace kmenových buněk za účelem tvorby neuronů ve středním mozku

Parkinsonova choroba je po Alzheimerově chorobě druhým nejčastějším neurologickým onemocněním. V průměru trpí Parkinsonovou chorobou přibližně 1 až 2 lidé z 1 000. Onemocnění se objevuje hlavně po 50. roce věku a postihuje zejména starší muže. Vede k postupnému zhoršování pohyblivosti, bolestem, poruchám spánku a psychickým problémům.

Vědci z Torontské univerzity použili protilátku k selektivní aktivaci receptoru v molekulární signální dráze pro vývoj dopaminergních neuronů. Tyto neurony produkují dopamin, neurotransmiter důležitý pro zdraví mozku. Výzkumníci po celém světě se snaží přimět kmenové buňky, aby se diferencovaly na dopaminergní neurony a nahradily tak ty, které u pacientů s Parkinsonovou chorobou zanikají. Tyto snahy však byly částečně brzděny neschopností zacílit na konkrétní receptory a oblasti mozku.

Výzkumníci v této studii použili syntetické protilátky, které dříve vyvinuli k zacílení na signální dráhu Wnt. Mohou selektivně aktivovat tuto signální dráhu a tím přimět kmenové buňky středního mozku, aby se vyvinuly v neurony, a to zacílením na konkrétní receptory v této dráze. Studie byla nedávno publikována v časopise Development.

Většina dosavadních výzkumných snah o aktivaci signální dráhy Wnt se opírala o inhibitor enzymu GSK3. Tato metoda zahrnuje několik signálních drah pro proliferaci a diferenciaci kmenových buněk, což může vést k nezamýšleným účinkům na nově vytvořené neurony a k aktivaci buněk, které nejsou součástí cíle. Vědci vyvinuli účinnou metodu stimulace diferenciace kmenových buněk za účelem produkce neuronů ve středním mozku. Dalším slibným výsledkem studie bylo, že implantace uměle vyprodukovaných neuronů do modelu hlodavce s Parkinsonovou chorobou vedla ke zlepšení pohybových omezení u tohoto hlodavce.

Dalším krokem výzkumníků bude pokračování ve výzkumu na hlodavcích nebo jiných vhodných modelech s cílem porovnat výsledky aktivace receptoru FZD5 a inhibice GSK3. Tyto experimenty potvrdí, která metoda je účinnější při zlepšování příznaků Parkinsonovy choroby, a to ještě před zahájením klinických studií.

Nově objevená genetická mutace chrání před Parkinsonovou chorobou

Podle nedávné studie USC Leonard Davis School of Gerontology poskytuje dosud neidentifikovaná genetická mutace v malém proteinu významnou ochranu před Parkinsonovou chorobou a otevírá nový směr pro výzkum potenciálních léčebných postupů.

Ukázalo se, že tato varianta, nacházející se v mitochondriálním mikroproteinu zvaném SHLP2, poskytuje vysokou ochranu před Parkinsonovou chorobou; u jedinců s touto mutací je pravděpodobnost vzniku nemoci pouze poloviční ve srovnání s těmi, kteří tuto mutaci nemají. Tato aberantní forma proteinu je relativně vzácná a vyskytuje se hlavně u lidí evropského původu. Výsledky studie byly publikovány v časopise Molecular Psychiatry.

Protein SHLP2 poprvé objevil v roce 2016 Pinchas Cohen z USC Leonard Davis School a je produkován v mitochondriích buňky. Předchozí výzkum z laboratoře Pinchase Cohena zjistil, že SHLP2 je spojen s ochranou před nemocemi souvisejícími s věkem, včetně rakoviny, a že hladiny tohoto mikroproteinu se u pacientů s Parkinsonovou chorobou mění; zvyšují se, když se tělo snaží čelit patologii Parkinsonovy choroby, ale s postupem nemoci se často nedaří navýšit jeho produkci.

Tento nejnovější objev navazuje na dřívější výzkum mitochondrií týmu z USC a představuje pokrok na pomezí vědy o dlouhověkosti, přesné medicíny a výzkumu mikroproteinů. Tato studie přispívá k lepšímu pochopení toho, proč mohou lidé onemocnět Parkinsonovou chorobou a jak lze vyvinout nové terapie pro tuto zničující nemoc. Vzhledem k tomu, že většina výzkumu se zaměřuje na dobře známé geny kódující proteiny v jádru buňky, podtrhuje to význam studia mitochondriálních mikroproteinů jako nového přístupu k prevenci a léčbě nemocí spojených se stárnutím.

Riziko Parkinsonovy choroby sníženo na polovinu

V rámci této studie vedla první autorka Su-Jeong Kim, docentka gerontologie na USC Leonard Davis School, sérii experimentů s využitím vlastního laboratorního postupu pro objevování mikroproteinů, který začíná datově řízenou analýzou za účelem identifikace variant zapojených do onemocnění. Tisíce účastníků studií z projektů Health & Retirement Study, Cardiovascular Health Study a Framingham Heart Study byly vyšetřeny na přítomnost varianty SHLP2. Porovnáním genetických variant v mitochondriální DNA pacientů s Parkinsonovou chorobou a kontrolní skupiny objevili vědci vysoce ochrannou variantu, která se vyskytuje u 1 % Evropanů a snižuje riziko vzniku Parkinsonovy choroby na polovinu průměrné hodnoty.

Následně prokázali, že tato přirozeně se vyskytující varianta vede ke změně aminokyselinového řetězce a struktury bílkoviny SHLP2. Tato mutace – jednonukleotidový polymorfismus (SNP) neboli změna jediného písmene v genetickém kódu bílkoviny – je v podstatě variantou s funkčním ziskem, která je spojena s vyšší expresí SHLP2 a zvyšuje stabilitu této mikrobílkoviny. Podle výsledků je varianta SHLP2 ve srovnání s běžnějším typem velmi stabilní a poskytuje lepší ochranu před mitochondriální dysfunkcí.

Pomocí cílených technik hmotnostní spektrometrie se výzkumnému týmu podařilo detekovat přítomnost tohoto drobného peptidu v neuronech a zjistil, že SHLP2 se specificky váže na enzym v mitochondriích, známý jako mitochondriální komplex 1. Tento enzym je životně důležitý a pokles jeho funkce je spojen nejen s Parkinsonovou chorobou, ale také s cévními mozkovými příhodami a infarkty. Zvýšená stabilita varianty SHLP2 znamená, že se tento mikroprotein váže stabilněji na mitochondriální komplex 1, čímž zabraňuje poklesu aktivity enzymu a tím snižuje mitochondriální dysfunkci. Výhody mutované formy SHLP2 byly podle studie pozorovány jak v experimentech in vitro na vzorcích lidské tkáně, tak v myších modelech Parkinsonovy choroby.

Data odhalují biologické účinky konkrétní genové varianty a možné molekulární mechanismy, jimiž tato mutace může snižovat riziko vzniku Parkinsonovy choroby. Tyto poznatky by mohly nasměrovat vývoj terapií a poskytnout vodítko pro porozumění dalším mutacím v mitochondriálních mikroproteinech.