Onderzoekers hebben een manier gevonden om de preklinische aanmaak van belangrijke neuronen die bij de ziekte van Parkinson beschadigd raken, beter te sturen. Hiermee hebben ze een nieuwe aanpak onthuld voor een ziekte waarvoor geen genezing bestaat en waarvoor slechts weinig effectieve behandelingen beschikbaar zijn.

Efficiënte methode: het stimuleren van stamceldifferentiatie om neuronen in de middenhersenen te produceren

De ziekte van Parkinson is na de ziekte van Alzheimer de op één na meest voorkomende neurologische aandoening. Gemiddeld lijden ongeveer 1 tot 2 op de 1000 mensen aan de ziekte van Parkinson. De ziekte treedt vooral op na de leeftijd van 50 jaar en treft met name oudere mannen. Ze leidt tot een progressieve verslechtering van de mobiliteit, pijn, slaapstoornissen en psychische problemen.

Wetenschappers van de Universiteit van Toronto gebruikten een antilichaam om selectief een receptor te activeren in een moleculaire signaalroute voor de ontwikkeling van dopaminerge neuronen. Deze neuronen produceren dopamine, een neurotransmitter die belangrijk is voor de gezondheid van de hersenen. Onderzoekers over de hele wereld werken eraan om stamcellen te stimuleren zich te differentiëren tot dopaminerge neuronen, ter vervanging van de neuronen die bij Parkinsonpatiënten verloren gaan. Deze inspanningen werden echter deels belemmerd door het onvermogen om specifieke receptoren en hersengebieden te targeten.

De onderzoekers in de huidige studie maakten gebruik van synthetische antilichamen die zij eerder hadden ontwikkeld om de Wnt-signaalroute te beïnvloeden. Door zich te richten op specifieke receptoren in deze route kunnen zij deze signaalroute selectief activeren om stamcellen uit de middenhersenen te stimuleren zich tot neuronen te ontwikkelen. De studie is onlangs gepubliceerd in het tijdschrift Development.

Bij de meeste eerdere onderzoeksinspanningen om de Wnt-signaalroute te activeren werd gebruikgemaakt van een GSK3-enzymremmer. Deze methode maakt gebruik van meerdere signaalroutes voor de proliferatie en differentiatie van stamcellen, wat kan leiden tot onbedoelde effecten op de nieuw geproduceerde neuronen en tot activering van cellen die geen deel uitmaken van het doelgebied. De onderzoekers hebben een efficiënte methode ontwikkeld om de differentiatie van stamcellen te stimuleren, zodat er neuronen in de middenhersenen worden geproduceerd. Een ander veelbelovend resultaat van het onderzoek was dat de implantatie van de kunstmatig geproduceerde neuronen in een knaagdiermodel met de ziekte van Parkinson leidde tot een verbetering van de bewegingsbeperking bij het knaagdier.

De volgende stap van de onderzoekers is om verder te gaan met knaagdieren of andere geschikte modellen om de resultaten van het activeren van de FZD5-receptor en het remmen van GSK3 te vergelijken. Deze experimenten zullen, voorafgaand aan klinische proeven, bevestigen welke methode effectiever is bij het verbeteren van de symptomen van de ziekte van Parkinson.

Nieuw ontdekte genetische mutatie biedt bescherming tegen de ziekte van Parkinson

Volgens een recent onderzoek van de USC Leonard Davis School of Gerontology biedt een voorheen onbekende genetische mutatie in een klein eiwit aanzienlijke bescherming tegen de ziekte van Parkinson en opent dit een nieuwe richting voor onderzoek naar mogelijke behandelingen.

De variant, die zich bevindt in een mitochondriaal micro-eiwit genaamd SHLP2, bleek een sterke beschermende werking te hebben tegen de ziekte van Parkinson; mensen met deze mutatie hebben slechts half zoveel kans om de ziekte te ontwikkelen als mensen die de mutatie niet dragen. De afwijkende vorm van het eiwit komt relatief zelden voor en treedt voornamelijk op bij mensen van Europese afkomst. De resultaten zijn gepubliceerd in het tijdschrift Molecular Psychiatry.

SHLP2 werd in 2016 voor het eerst ontdekt door Pinchas Cohen aan de USC Leonard Davis School en wordt aangemaakt in de mitochondriën van de cel. Eerder onderzoek van het Cohen-lab wees uit dat SHLP2 in verband wordt gebracht met bescherming tegen ouderdomsgerelateerde ziekten, waaronder kanker, en dat de concentraties van het micro-eiwit veranderen bij patiënten met de ziekte van Parkinson; deze nemen toe wanneer het lichaam probeert de pathologie van de ziekte van Parkinson tegen te gaan, maar vaak lukt het niet om de productie verder op te voeren naarmate de ziekte vordert.

Deze nieuwste bevinding bouwt voort op eerder mitochondriaal onderzoek van het USC-team en betekent een doorbraak op het snijvlak van de wetenschap van de levensduur, precisiegeneeskunde en onderzoek naar micro-eiwitten. Deze studie vergroot het inzicht in waarom mensen de ziekte van Parkinson kunnen krijgen en hoe nieuwe therapieën voor deze verwoestende ziekte kunnen worden ontwikkeld. Aangezien het meeste onderzoek wordt uitgevoerd naar bekende eiwitcoderende genen in de celkern, onderstreept dit het belang van het bestuderen van mitochondriale micro-eiwitten als een nieuwe benadering voor de preventie en behandeling van ouderdomsziekten.

Risico op de ziekte van Parkinson gehalveerd

Voor deze studie leidde eerste auteur Su-Jeong Kim, universitair docent gerontologie aan de USC Leonard Davis School, een reeks experimenten met behulp van de eigen micro-eiwitontdekkingspijplijn van het laboratorium, die begint met een datagestuurde analyse om varianten te identificeren die bij de ziekte betrokken zijn. Duizenden deelnemers aan de Health & Retirement Study, de Cardiovascular Health Study en de Framingham Heart Study werden gescreend op de SHLP2-variant. Door genetische varianten in het mitochondriaal DNA van Parkinsonpatiënten en de controlegroep te vergelijken, ontdekten de onderzoekers een sterk beschermende variant die bij 1% van de Europeanen voorkomt en het risico op Parkinson halveert tot 50% van het gemiddelde.

Vervolgens toonden zij aan dat deze van nature voorkomende variant leidt tot een verandering in de aminozuursequentie en de eiwitstructuur van SHLP2. De mutatie – een enkelvoudig nucleotidepolymorfisme (SNP) of een verandering van één letter in de genetische code van het eiwit – is in wezen een variant met functiewinst die gepaard gaat met een hogere expressie van SHLP2 en het micro-eiwit stabieler maakt. Volgens de resultaten is de SHLP2-variant zeer stabiel in vergelijking met het meer gangbare type en biedt deze betere bescherming tegen mitochondriale disfunctie.

Met behulp van gerichte massaspectrometrietechnieken kon het onderzoeksteam de aanwezigheid van het minuscule peptide in neuronen aantonen en ontdekte het dat SHLP2 zich specifiek bindt aan een enzym in de mitochondriën, bekend als mitochondriaal complex 1. Dit enzym is van vitaal belang en een afname van de functie ervan wordt niet alleen in verband gebracht met de ziekte van Parkinson, maar ook met beroertes en hartaanvallen. De verhoogde stabiliteit van de SHLP2-variant betekent dat het micro-eiwit zich stabieler bindt aan mitochondriaal complex 1, waardoor wordt voorkomen dat de activiteit van het enzym afneemt en daarmee mitochondriale disfunctie wordt verminderd. De voordelen van de mutante vorm van SHLP2 werden waargenomen in zowel in-vitro-experimenten met menselijke weefselmonsters als in muismodellen van de ziekte van Parkinson, aldus de studie.

De gegevens brengen de biologische effecten van een bepaalde genvariant aan het licht, evenals de mogelijke moleculaire mechanismen waarmee deze mutatie het risico op de ziekte van Parkinson kan verminderen. Deze bevindingen kunnen als leidraad dienen voor de ontwikkeling van therapieën en een routekaart bieden voor het begrijpen van andere mutaties in mitochondriale microproteïnen.