Et forskerteam ved Charité – Universitätsmedizin Berlin har udviklet en metode til at bestemme en persons individuelle indre ur ved hjælp af blot nogle få hårsække. Resultaterne, der er offentliggjort i tidsskriftet PNAS, betragtes som et væsentligt fremskridt inden for cirkadisk medicin. Dette forskningsfelt undersøger, hvordan biologiske døgnrytmer påvirker sundhed, sygdom og effektiviteten af medicinske behandlinger. På lang sigt kan den nye test bidrage til at tilpasse medicin, diagnoser og behandlinger bedre til kroppens naturlige rytme og dermed bane vejen for endnu mere personlig medicin.

Forskerne under ledelse af kronobiologen Achim Kramer ser deres udvikling som en måde at løse et centralt problem inden for kronobiologi. Selvom det i årevis har været kendt, at næsten alle biologiske processer i kroppen følger en indre tidsplan, har der indtil nu ikke været nogen enkel, praktisk metode til pålideligt at bestemme denne individuelle rytme. Det er netop her, den nye hårsækkebestemmelse kommer ind i billedet.

Hvorfor det indre ur er så vigtigt

De fleste mennesker er mest opmærksomme på deres indre ur, når det kommer ud af synkronisering. Efter en langdistanceflyvning, under overgangen til sommertid eller vintertid eller efter flere nætter med utilstrækkelig søvn bliver det tydeligt mærkbart, hvor stærkt kroppen reagerer på tidsændringer. Træthed, koncentrationsproblemer og nedsat ydeevne er typiske konsekvenser. Faktisk rækker det indre uhrs betydning imidlertid langt ud over søvnen.

Næsten alle funktioner i den menneskelige krop følger et døgnrytme – en biologisk cyklus på cirka 24 timer. Blodtryk, kropstemperatur, hormonniveauer, metaboliske processer og immunsystemets aktivitet svinger konstant i løbet af dagen. Selv hjernefunktion, smerteopfattelse og cellernes regenerative evne er underlagt denne biologiske tidsplan. Forskere mener nu, at den menneskelige krop reagerer forskelligt på stress, sygdom og medicin på forskellige tidspunkter af døgnet. Tid betragtes derfor i stigende grad som en selvstændig biologisk faktor, som man i fremtiden bør tage større hensyn til inden for medicinen.

Dette er især tydeligt i forbindelse med hormoner. Mens stresshormonet kortisol når sit højdepunkt om morgenen og forbereder kroppen på at vågne, stiger produktionen af søvnhormonet melatonin om aftenen. Det signalerer til kroppen, at natten nærmer sig. Immunsystemet fungerer også efter en fast rytme. Undersøgelser tyder på, at visse immunreaktioner og inflammatoriske processer kan variere i intensitet afhængigt af tidspunktet på døgnet.

Desuden påvirker kroppens indre ur stofskiftet og hjerte-kar-funktionen. Blodtryk, hjertefrekvens og kroppens evne til at nedbryde sukker svinger således i løbet af dagen. Forskere formoder derfor, at ikke kun typen af behandling, men også tidspunktet for behandlingen kan påvirke terapiens succes. Denne sammenhæng undersøges i øjeblikket intensivt inden for kræftmedicin, hjerte-kar-forskning og søvnmedicin.

Kontrolcentret er placeret dybt inde i hjernen

I de senere år er det også blevet klart, at vedvarende forstyrrelser af døgnrytmen er forbundet med forskellige sundhedsproblemer. Skifteholdsarbejde, kronisk søvnmangel eller en vedvarende konflikt mellem biologisk og social tid er blandt andet forbundet med en øget risiko for hjerte-kar-sygdomme, stofskiftesygdomme, depression og fedme. For mange forskere har kroppens indre ur længe været mere end blot en timer for søvn – det betragtes som et centralt kontrolsystem for hele organismen.

En lille struktur i hjernen, kendt som den suprachiasmatiske kerne, er ansvarlig for at koordinere disse processer. Dette nervecenter, der kun er få millimeter stort, er placeret i hypothalamus og fungerer som kroppens hovedur. Det modtager information om indkommende dagslys og bruger disse signaler til at synkronisere organismens biologiske rytmer. I lang tid troede forskerne, at dette centrale ur alene var ansvarligt for at styre det cirkadiske system. Men vi ved nu, at næsten hver eneste celle i kroppen har sine egne molekylære tidsmålere. Disse såkaldte perifere ure findes blandt andet i leveren, hjertet, immunsystemet og endda i hårsækkene. Hoveduret i hjernen sikrer, at alle disse decentraliserede tidsmålere fungerer så synkront som muligt. Hvis dette finjusterede system kommer ud af synkronisering, kan det have vidtrækkende konsekvenser. Kroniske forstyrrelser af den biologiske rytme er nu forbundet med adskillige sygdomme, herunder hjerte-kar-sygdomme, diabetes, fedme, depression og forskellige stofskiftesygdomme.

Nobelprisvindende forskning lagde grundstenen

Dagens forståelse af det indre ur bygger på årtier af grundforskning. Et afgørende gennembrud blev opnået af de amerikanske forskere Jeffrey Hall, Michael Rosbash og Michael Young. Det lykkedes dem at afkode de genetiske mekanismer bag døgnrytmen. For dette arbejde blev de tildelt Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2017.

Forskerne kunne påvise, at visse gener i kroppens celler aktiveres og deaktiveres i et regelmæssigt rytme. Disse såkaldte urgener genererer biologiske feedback-sløjfer, der skaber en næsten præcis 24-timers cyklus. I dag anses det for fastslået, at disse genetiske processer danner grundlaget for menneskets tidsopfattelse på celleniveau. Opdagelsen revolutionerede kronobiologien og åbnede nye perspektiver for medicinen. For hvis gener og celler følger en fast tidsplan, er det logisk, at sygdomme og behandlinger også følger et tidsafhængigt forløb.

Cirkadisk medicin: Behandlinger baseret på det biologiske ur

Cirkadisk medicin opstod ud fra denne indsigt. Dette forskningsfelt undersøger, hvordan behandlinger kan optimeres med hensyn til timing. Målet er at vælge medicin ikke kun baseret på diagnose og dosering, men også på det biologisk optimale tidspunkt for indtagelse.

Der er allerede i dag beviser for, at nogle lægemidler virker bedre på bestemte tidspunkter af døgnet end på andre. Nogle blodtryksmediciner synes at være særligt effektive om aftenen, fordi de bedre kan kontrollere natlige blodtryksstigninger. Tidspunktet på døgnet synes også at spille en rolle ved astma, allergier og kroniske smerter. Mange lidelser følger et karakteristisk rytme og forekommer hyppigere på bestemte tidspunkter.

Forskningen er i øjeblikket særlig intensiv inden for kræftmedicin. Forskere undersøger, om immunterapier og kemoterapier kunne være mere succesfulde, hvis de blev administreret i overensstemmelse med tumor- og immuncellernes biologiske rytmer. Indledende studier giver lovende beviser, selvom der stadig er behov for yderligere forskning. På trods af den voksende interesse for kronomedicin har den praktiske implementering hidtil været vanskelig. Årsagen er, at det har krævet en betydelig indsats at bestemme en persons indre ur.

Den såkaldte Dim-Light-Melatonin-Onset-metode betragtes som den gyldne standard. I denne procedure måles frigivelsen af søvnhormonet melatonin over flere timer under kontrollerede lysforhold. Det tidspunkt, hvor melatoninniveauet stiger, giver en meget nøjagtig indikation af en persons kronotype. Denne metode er imidlertid dyr, tidskrævende og kan kun udføres under laboratorieforhold. Den er derfor næppe egnet til rutinemæssig brug på lægekontorer eller klinikker.

17 gener i hårrødder afslører kroppens indre ur

Det er netop her, den nye udvikling fra Berlin kommer ind i billedet. Forskerne indsamlede ganske enkelt et par hår fra deres forsøgspersoner sammen med hårrødderne. De levende celler i hårsækkene er afgørende her. Disse celler besidder også fungerende biologiske ure og afspejler kroppens døgnrytme. Forskerne fokuserede på 17 gener, hvis aktivitet ændrer sig karakteristisk i løbet af dagen. Nogle af disse gener er primært aktive om morgenen, andre mere om aftenen eller om natten. Samlet set skaber dette et biologisk mønster, der gør det muligt at drage konklusioner om kroppens indre ur.

Ved hjælp af moderne molekylærbiologiske teknikker og maskinlæringsmetoder udviklede teamet en algoritme, der er i stand til at analysere denne genaktivitet. Baseret på dataene beregner systemet det biologiske uhrs individuelle tilstand med en nøjagtighed, der ifølge forskerne kommer tæt på tidligere melatoninmålinger. For at verificere metodens pålidelighed analyserede forskerteamet hårprøver fra mere end 4.000 deltagere. Undersøgelsen viste, at prøverne let kunne sendes med posten. Mange deltagere indsamlede selv håret derhjemme og sendte det derefter til forskerne.

Resultaterne bekræftede adskillige fund fra tidligere kronotypeundersøgelser. I gennemsnit har yngre voksne en senere biologisk rytme end ældre mennesker. Dette forklarer blandt andet, hvorfor mange unge voksne kan holde sig vågne længere om aftenen og har større svært ved at stå op om morgenen. Der blev også konstateret forskelle mellem mænd og kvinder. Interessant nok var disse forskelle betydeligt mindre, end tidligere undersøgelser havde antydet.

Livsstilen påvirker det indre ur mere end tidligere antaget

Resultaterne vedrørende sociale faktorers indflydelse på den biologiske rytme var særligt afslørende. Analysen af dataene viste, at personer med faste arbejdstider i gennemsnit havde et indre ur, der var indstillet ca. 30 minutter tidligere end hos dem uden en regelmæssig daglig rutine. Ved første øjekast kan denne forskel virke lille, men for kronobiologer er den betydelig. Selv forskydninger på blot få minutter kan have langsigtede effekter på søvnmønstre, præstationer og helbred. Resultaterne tyder på, at det indre ur påvirkes af sociale forhold i langt højere grad, end man længe har antaget. Arbejdstider, skolestarttidspunkter, familieforpligtelser og sociale rutiner giver mange mennesker en fast daglig rytme, som kroppen tilpasser sig, i det mindste delvist. Selvom det biologiske ur delvist er genetisk bestemt, reagerer det også på ydre påvirkninger og kan ændre sig i løbet af et liv.

I denne sammenhæng henviser forskere ofte til det, der kaldes ”social jetlag”. Dette refererer til den vedvarende uoverensstemmelse mellem kroppens indre biologiske tid og kravene i det daglige sociale liv. Dette fænomen er særligt tydeligt hos mennesker, der skal stå tidligt op på hverdage, selvom deres indre ur faktisk er indstillet til senere søvn- og vågnetider. Mange af de berørte kompenserer for dette søvnunderskud i weekenden ved at sove betydeligt længere. For kroppen skaber dette en tilstand, der ligner en konstant skift mellem forskellige tidszoner.

Forskning fra de seneste år viser, at social jetlag er udbredt. Teenagere og unge voksne er særligt berørt, da deres indre ur naturligt er indstillet til senere sengetider. Samtidig starter skole, uddannelse eller arbejde ofte tidligt om morgenen. Dette skaber en vedvarende uoverensstemmelse mellem biologiske behov og den sociale virkelighed. Eksperter formoder, at denne kroniske uoverensstemmelse ikke kun fører til træthed og koncentrationsproblemer, men også kan øge den langsigtede risiko for fedme, stofskiftesygdomme, depression og hjerte-kar-sygdomme.

Derudover ændrer den moderne livsstil i stigende grad kroppens naturlige tidsmålere. I tusinder af år blev den menneskelige organisme primært styret af skiftet mellem dagslys og mørke. Med udbredelsen af elektrisk belysning har denne naturlige rytme imidlertid ændret sig fundamentalt. I dag tilbringer mange mennesker størstedelen af dagen indendørs og udsættes samtidig for betydeligt mere kunstigt lys om aftenen end tidligere generationer. Elektroniske enheder som smartphones, tablets, computerskærme og fjernsyn spiller en særlig vigtig rolle i denne sammenhæng. De udsender en høj andel af blåt lys, som hjernen opfatter på samme måde som dagslys. Dette hæmmer produktionen af søvnhormonet melatonin, som normalt stiger efter mørkets frembrud og forbereder kroppen på søvn. Som følge heraf holder mange mennesker sig vågne længere om aftenen og bliver først trætte senere.

Forskere har derfor i årevis observeret en stigende forskydning i søvntiderne i mange industrialiserede lande. Mens folk tidligere gik i seng kort efter solnedgang, begynder den biologiske nat for mange i dag først meget senere. Dette kan blive særligt problematisk, når samfundets krav forbliver uændrede, og det stadig er nødvendigt at stå tidligt op. Resultatet er kronisk søvnmangel og en vedvarende belastning af det cirkadiske system. Andre faktorer i den moderne livsstil påvirker også kroppens indre ur. Skifteholdsarbejde betragtes som en af de mest betydningsfulde forstyrrelser af den naturlige døgnrytme. De, der regelmæssigt arbejder om natten og sover om dagen, tvinger deres kroppe til at arbejde imod deres biologiske programmering. Talrige undersøgelser har vist, at skifteholdsarbejdere har større risiko for at lide af søvnforstyrrelser, stofskifteproblemer og hjerte-kar-sygdomme. Verdenssundhedsorganisationen klassificerer derfor endda langvarigt natarbejde som en potentielt kræftfremkaldende risikofaktor.