Una collaborazione tra il Mount Sinai e il Memorial Sloan Kettering Cancer Center ha fornito preziose indicazioni su come i neurotrasmettitori monoamminici come la serotonina, la dopamina e ora l’istamina contribuiscano alla regolazione della fisiologia cerebrale e del comportamento attraverso il legame chimico di queste monoammine alle proteine istone, le proteine nucleari che impacchettano il DNA delle nostre cellule.

Rivelando come queste modifiche degli istoni influenzino il cervello, il team ha identificato un nuovo meccanismo di controllo dell’espressione genica circadiana e dei ritmi comportamentali. Le scoperte del team, pubblicate su Nature, potrebbero guidare lo sviluppo di terapie mirate per i disturbi che comportano un’interruzione del ritmo circadiano, come l’insonnia, la depressione, il disturbo bipolare e le malattie neurodegenerative.

Come gli eventi circadiani possono esercitare effetti dinamici sui neuroni

“I nostri risultati evidenziano che l’orologio interno del cervello è influenzato dai neurotrasmettitori chimici monoaminici in un modo finora sconosciuto, tanto che le monoammine possono modificare direttamente gli istoni, che a loro volta possono influenzare i modelli di espressione genica circadiana del cervello, la plasticità neuronale e la veglia, e la veglia”, afferma l’autore principale Ian Maze, PhD, ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute, professore di neuroscienze e di scienze farmacologiche presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai e direttore del Center for the Entrainment of Cell Physiology (CECP). e la veglia”, ha dichiarato l’autore principale Ian Maze, PhD, ricercatore dell’Howard Hughes Medical Institute, professore di neuroscienze e di scienze farmacologiche presso la Icahn School of Medicine del Mount Sinai e direttore del Center for Neural Epigenome Engineering del Mount Sinai. “Questo meccanismo rivoluzionario dimostra per la prima volta come gli eventi circadiani che stimolano la segnalazione dei neurotrasmettitori (o viceversa) nel cervello possano esercitare effetti dinamici sui neuroni alterando direttamente la struttura del DNA”, aggiunge Yael David, PhD, biologo chimico che dirige il laboratorio Yael David al Memorial Sloan Kettering Cancer Center ed è coautore dello studio.

Un precedente lavoro del Laboratorio Maze ha rivelato che la serotonina e la dopamina, oltre al loro ruolo di neurotrasmettitori – messaggeri chimici che trasmettono segnali tra le cellule nervose e controllano una serie di funzioni corporee vitali – possono anche legarsi alle proteine istone, in particolare H3. Queste proteine modulano direttamente i programmi di espressione genica nel cervello che contribuiscono a processi biologici e comportamenti complessi (tra cui lo sviluppo neurologico, la suscettibilità alla ricaduta nelle droghe e la vulnerabilità allo stress) e contribuiscono alle malattie quando vengono interrotti. Il laboratorio ha anche scoperto che l’enzima responsabile della modifica degli istoni con serotonina e dopamina è la transglutaminasi 2 (TG2).

Nel loro ultimo studio, i ricercatori del Nash Family Department of Neuroscience e del Friedman Brain Institute del Mount Sinai e del Memorial Sloan Kettering Cancer Center hanno utilizzato un approccio altamente interdisciplinare per decifrare il meccanismo biochimico della TG2. I team hanno scoperto che TG2 agisce come regolatore dei neurotrasmettitori monoamminici intracellulari e non solo può aggiungere monoammine all’istone H3, ma può anche cancellare un neurotrasmettitore monoamminico su H3 e sostituirlo con un altro, con monoammine diverse che guidano i modelli di espressione genica con meccanismi indipendenti.

Cosa significa questo per disturbi come la depressione, la schizofrenia e il Parkinson

Sulla base di questo nuovo meccanismo d’azione, il team ha ipotizzato che le fluttuazioni intracellulari delle concentrazioni di monoammine possano portare a un loro utilizzo selettivo da parte di TG2, che potrebbe quindi innescare nuove modifiche degli istoni. In effetti, i ricercatori hanno identificato l’istaminilazione (che si riferisce alla reazione del TG2 con il donatore metabolico istamina) come una nuova modifica degli istoni e hanno dimostrato che svolge un ruolo critico, insieme al processo correlato noto come serotonilazione H3, nella regolazione dei ritmi circadiani nel cervello dei topi e del comportamento circadiano.

Dato il ruolo centrale dell’istamina in altri processi biologici e stati patologici, tra cui la regolazione del sistema immunitario e del cancro, i ricercatori sono ora interessati ad approfondire le modalità di controllo della monoamminilazione TG2-dipendente degli istoni. “Chiarendo i meccanismi di regolazione di TG2, potremmo essere in grado di ottenere preziose informazioni sulle malattie basate sulla disregolazione monoaminergica, tra cui la depressione, la schizofrenia e il morbo di Parkinson “. Il nostro lavoro rappresenta una ricerca fondamentale che si spera possa portare a ricerche più avanzate nell’uomo con importanti implicazioni terapeutiche”, ha concluso il dottor Maze.