Zespół badawczy z Charité – Universitätsmedizin Berlin opracował metodę pozwalającą określić indywidualny zegar biologiczny danej osoby na podstawie zaledwie kilku mieszków włosowych. Wyniki badań, opublikowane w czasopiśmie „PNAS”, uznaje się za znaczący postęp w dziedzinie medycyny okołodobowej. Dziedzina ta bada, w jaki sposób biologiczne rytmy dobowe wpływają na zdrowie, choroby i skuteczność leczenia. W dłuższej perspektywie nowy test może pomóc w lepszym dostosowaniu leków, diagnoz i terapii do naturalnego rytmu organizmu, torując tym samym drogę do jeszcze bardziej spersonalizowanej medycyny.

Naukowcy pod kierownictwem chronobiologa Achima Kramera postrzegają swoje odkrycie jako sposób na rozwiązanie kluczowego problemu w chronobiologii. Chociaż od lat wiadomo, że prawie wszystkie procesy biologiczne w organizmie przebiegają zgodnie z wewnętrznym harmonogramem, do tej pory nie istniała prosta, praktyczna metoda pozwalająca na wiarygodne określenie tego indywidualnego rytmu. Właśnie tu pojawia się nowa analiza mieszków włosowych.

Dlaczego zegar wewnętrzny jest tak ważny

Większość ludzi najbardziej uświadamia sobie istnienie swojego zegara wewnętrznego, gdy ten przestaje działać zgodnie z rytmem. Po długim locie, podczas przejścia na czas letni lub zimowy lub po kilku nocach niedostatecznego snu wyraźnie widać, jak silnie organizm reaguje na zmiany czasu. Zmęczenie, problemy z koncentracją i obniżona wydajność to typowe konsekwencje. W rzeczywistości jednak znaczenie zegara wewnętrznego wykracza daleko poza sen.

Prawie każda funkcja ludzkiego organizmu podlega rytmowi dobowemu – cyklowi biologicznemu trwającemu około 24 godzin. Ciśnienie krwi, temperatura ciała, poziom hormonów, procesy metaboliczne i aktywność układu odpornościowego ulegają ciągłym wahaniom w ciągu dnia. Nawet funkcjonowanie mózgu, odczuwanie bólu i zdolność regeneracyjna komórek podlegają temu biologicznemu harmonogramowi. Naukowcy uważają obecnie, że organizm ludzki reaguje inaczej na stres, choroby i leki w różnych porach dnia. Czas jest zatem coraz częściej postrzegany jako niezależny czynnik biologiczny, który w przyszłości mógłby być w większym stopniu brany pod uwagę w medycynie.

Jest to szczególnie widoczne w przypadku hormonów. Podczas gdy poziom kortyzolu, hormonu stresu, osiąga szczyt rano i przygotowuje organizm do przebudzenia, wieczorem wzrasta produkcja melatoniny, hormonu snu. Sygnalizuje ona organizmowi, że zbliża się noc. Również układ odpornościowy działa zgodnie z ustalonym rytmem. Badania sugerują, że intensywność niektórych reakcji immunologicznych i procesów zapalnych może się różnić w zależności od pory dnia.

Ponadto zegar biologiczny organizmu wpływa na metabolizm i funkcjonowanie układu sercowo-naczyniowego. W związku z tym ciśnienie krwi, tętno i zdolność organizmu do przetwarzania cukru ulegają wahaniom w ciągu dnia. Naukowcy podejrzewają zatem, że nie tylko rodzaj leczenia, ale także jego czas może wpływać na powodzenie terapii. Związek ten jest obecnie intensywnie badany w medycynie onkologicznej, badaniach nad układem sercowo-naczyniowym oraz medycynie snu.

Centrum kontroli znajduje się głęboko w mózgu

W ostatnich latach stało się również jasne, że długotrwałe zaburzenia rytmu dobowego wiążą się z różnymi problemami zdrowotnymi. Praca zmianowa, chroniczny brak snu lub ciągły konflikt między czasem biologicznym a społecznym wiążą się między innymi ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych, zaburzeń metabolicznych, depresji i otyłości. Dla wielu naukowców wewnętrzny zegar organizmu od dawna jest czymś więcej niż tylko zegarem regulującym sen — uważany jest za centralny system sterowania całym organizmem.

Za koordynację tych procesów odpowiada niewielka struktura w mózgu, znana jako jądro nadskrzyżowaniowe. To centrum nerwowe, o wielkości zaledwie kilku milimetrów, znajduje się w podwzgórzu i pełni funkcję głównego zegara organizmu. Odbiera informacje o napływającym świetle dziennym i wykorzystuje te sygnały do synchronizacji rytmów biologicznych organizmu. Przez długi czas naukowcy wierzyli, że za kontrolowanie systemu dobowego odpowiada wyłącznie ten centralny zegar. Obecnie wiemy jednak, że niemal każda komórka w organizmie posiada własne molekularne zegary. Te tak zwane zegary obwodowe znajdują się między innymi w wątrobie, sercu, układzie odpornościowym, a nawet w mieszkach włosowych. Główny zegar w mózgu zapewnia, że wszystkie te zdecentralizowane zegary działają tak synchronicznie, jak to tylko możliwe. Jeśli ten precyzyjnie dostrojony system straci synchronizację, może to mieć daleko idące konsekwencje. Przewlekłe zaburzenia rytmu biologicznego są obecnie powiązane z wieloma chorobami, w tym chorobami układu krążenia, cukrzycą, otyłością, depresją i różnymi zaburzeniami metabolicznymi.

Badania nagrodzone Nagrodą Nobla położyły podwaliny

Dzisiejsza wiedza na temat zegara wewnętrznego opiera się na dziesięcioleciach badań podstawowych. Decydujący przełom osiągnęli amerykańscy naukowcy Jeffrey Hall, Michael Rosbash i Michael Young. Udało im się rozszyfrować mechanizmy genetyczne leżące u podstaw rytmu dobowego. Za tę pracę otrzymali w 2017 roku Nagrodę Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny.

Naukowcom udało się wykazać, że niektóre geny w komórkach organizmu są aktywowane i dezaktywowane w regularnym rytmie. Te tak zwane geny zegara generują biologiczne pętle sprzężenia zwrotnego, które tworzą niemal dokładny 24-godzinny cykl. Obecnie uznaje się za ustalone, że procesy genetyczne stanowią podstawę ludzkiego postrzegania czasu na poziomie komórkowym. Odkrycie to zrewolucjonizowało chronobiologię i otworzyło nowe perspektywy dla medycyny. Jeśli bowiem geny i komórki działają według ustalonego harmonogramu, logiczne jest, że choroby i terapie również przebiegają w sposób zależny od czasu.

Medycyna okołodobowa: terapie oparte na zegarze biologicznym

Na tej podstawie powstała medycyna okołodobowa. Ta dziedzina badań zajmuje się tym, jak można zoptymalizować leczenie pod kątem czasu. Celem jest dobieranie leków nie tylko na podstawie diagnozy i dawki, ale także na podstawie biologicznie optymalnego czasu ich podania.

Już dziś istnieją dowody na to, że niektóre leki działają lepiej o określonych porach dnia niż o innych. Niektóre leki na nadciśnienie wydają się być szczególnie skuteczne wieczorem, ponieważ pozwalają lepiej kontrolować nocne skoki ciśnienia krwi. Pora dnia wydaje się również odgrywać rolę w przypadku astmy, alergii i przewlekłego bólu. Wiele schorzeń przebiega według charakterystycznego rytmu i występuje częściej o określonych porach.

Obecnie szczególnie intensywne badania prowadzone są w dziedzinie medycyny onkologicznej. Naukowcy badają, czy immunoterapie i chemioterapie mogłyby być skuteczniejsze, gdyby były podawane zgodnie z rytmami biologicznymi komórek nowotworowych i komórek odpornościowych. Wstępne badania dostarczają obiecujących dowodów, choć nadal potrzebne są dalsze badania. Pomimo rosnącego zainteresowania chronomedycyną, jej praktyczne wdrożenie pozostaje jak dotąd trudne. Powodem jest to, że określenie zegara wewnętrznego danej osoby wymagało znacznego wysiłku.

Za złoty standard uważa się tzw. metodę Dim-Light-Melatonin-Onset. W tej procedurze mierzy się uwalnianie melatoniny, hormonu snu, przez kilka godzin w kontrolowanych warunkach oświetleniowych. Czas, w którym poziom melatoniny wzrasta, stanowi bardzo dokładny wskaźnik chronotypu danej osoby. Metoda ta jest jednak kosztowna, czasochłonna i może być wykonywana wyłącznie w warunkach laboratoryjnych. Dlatego też nie nadaje się do rutynowego stosowania w gabinetach lekarskich lub klinikach.

17 Geny w cebulkach włosów ujawniają wewnętrzny zegar organizmu

Właśnie tu pojawia się nowe rozwiązanie opracowane w Berlinie. Naukowcy po prostu pobrali od badanych kilka włosów wraz z cebulkami. Kluczowe znaczenie mają tu żywe komórki w mieszkach włosowych. Komórki te również posiadają działające zegary biologiczne i odzwierciedlają rytm dobowy organizmu. Naukowcy skupili się na 17 genach, których aktywność zmienia się charakterystycznie w ciągu dnia. Niektóre z tych genów są aktywne głównie rano, inne bardziej wieczorem lub w nocy. Razem tworzy to biologiczny wzór, który pozwala wyciągnąć wnioski na temat wewnętrznego zegara organizmu.

Wykorzystując nowoczesne techniki biologii molekularnej i metody uczenia maszynowego, zespół opracował algorytm zdolny do analizy tej aktywności genów. Na podstawie danych system oblicza indywidualny stan zegara biologicznego z dokładnością, która według naukowców zbliża się do dokładności poprzednich pomiarów melatoniny. Aby zweryfikować wiarygodność metody, zespół badawczy przeanalizował próbki włosów od ponad 4000 uczestników. Badanie wykazało, że próbki można łatwo wysłać pocztą. Wielu uczestników pobrało włosy samodzielnie w domu, a następnie wysłało je do naukowców.

Wyniki potwierdziły liczne ustalenia z wcześniejszych badań nad chronotypami. Średnio młodsi dorośli mają późniejszy rytm biologiczny niż osoby starsze. Wyjaśnia to między innymi, dlaczego wielu młodych dorosłych może dłużej nie zasypiać wieczorem i ma większe trudności z wstawaniem rano. Ujawniły się również różnice między mężczyznami i kobietami. Co ciekawe, różnice te były znacznie mniejsze niż sugerowały wcześniejsze badania ankietowe.

Styl życia wpływa na zegar wewnętrzny bardziej niż wcześniej sądzono

Wyniki dotyczące wpływu czynników społecznych na rytm biologiczny były szczególnie odkrywcze. Analiza danych wykazała, że osoby o stałych godzinach pracy miały średnio zegar wewnętrzny ustawiony około 30 minut wcześniej niż osoby bez regularnej rutyny dnia. Na pierwszy rzut oka różnica ta może wydawać się niewielka, ale dla chronobiologów jest ona znacząca. Nawet przesunięcia rzędu zaledwie kilku minut mogą mieć długoterminowy wpływ na wzorce snu, wydajność i zdrowie. Wyniki sugerują, że na zegar wewnętrzny warunki społeczne wpływają w znacznie większym stopniu, niż długo sądzono. Godziny pracy, pora rozpoczęcia zajęć szkolnych, obowiązki rodzinne i rutyny społeczne zapewniają wielu osobom stały rytm dnia, do którego organizm się dostosowuje, przynajmniej częściowo. Chociaż zegar biologiczny jest częściowo uwarunkowany genetycznie, reaguje on również na czynniki zewnętrzne i może ulegać zmianom w ciągu całego życia.

W tym kontekście naukowcy często odnoszą się do zjawiska znanego jako „społeczny jet lag”. Odnosi się ono do utrzymującej się rozbieżności między wewnętrznym czasem biologicznym organizmu a wymaganiami codziennego życia społecznego. Zjawisko to jest szczególnie widoczne u osób, które muszą wstać wcześnie w dni powszednie, mimo że ich zegar biologiczny jest w rzeczywistości ustawiony na późniejsze pory snu i budzenia się. Wiele osób dotkniętych tym problemem rekompensuje ten deficyt snu w weekendy, śpiąc znacznie dłużej. Dla organizmu tworzy to stan przypominający ciągłe przemieszczanie się między różnymi strefami czasowymi.

Badania z ostatnich lat pokazują, że społeczny jet lag jest zjawiskiem powszechnym. Szczególnie dotyka on nastolatków i młodych dorosłych, ponieważ ich zegar wewnętrzny jest naturalnie ustawiony na późniejsze pory snu. Jednocześnie szkoła, treningi lub praca często zaczynają się wcześnie rano. Powoduje to stałą rozbieżność między potrzebami biologicznymi a rzeczywistością społeczną. Eksperci podejrzewają, że to chroniczne rozbieżność nie tylko prowadzi do zmęczenia i problemów z koncentracją, ale może również zwiększać długoterminowe ryzyko otyłości, zaburzeń metabolicznych, depresji i chorób układu krążenia.

Ponadto współczesny styl życia w coraz większym stopniu zmienia naturalne zegary organizmu. Przez tysiące lat organizm ludzki kierował się przede wszystkim przemianą światła dziennego i ciemności. Jednak wraz z upowszechnieniem się oświetlenia elektrycznego ten naturalny rytm uległ zasadniczej zmianie. Obecnie wiele osób spędza większość dnia w pomieszczeniach, a wieczorami jest narażonych na znacznie większą ilość sztucznego światła niż poprzednie pokolenia. Szczególnie ważną rolę odgrywają w tym urządzenia elektroniczne, takie jak smartfony, tablety, ekrany komputerowe i telewizory. Emitują one dużą ilość światła niebieskiego, które mózg odbiera podobnie jak światło dzienne. Hamuje to produkcję melatoniny, hormonu snu, którego poziom zwykle wzrasta po zmroku i przygotowuje organizm do snu. W rezultacie wiele osób pozostaje na nogach dłużej wieczorem i dopiero później odczuwa zmęczenie.

Dlatego od lat naukowcy obserwują coraz większe przesunięcie pory snu w wielu krajach uprzemysłowionych. Podczas gdy kiedyś ludzie kładli się spać wkrótce po zachodzie słońca, dla wielu dzisiaj biologiczna noc zaczyna się znacznie później. Może to stać się szczególnie problematyczne, gdy wymagania społeczne pozostają niezmienne, a wczesne wstawanie jest nadal konieczne. Skutkiem tego jest chroniczny brak snu i długotrwałe obciążenie systemu dobowego. Na zegar wewnętrzny organizmu wpływają również inne czynniki związane ze współczesnym stylem życia. Praca zmianowa jest uważana za jedno z najpoważniejszych zakłóceń naturalnego rytmu dobowego. Osoby, które regularnie pracują w nocy i śpią w ciągu dnia, zmuszają swój organizm do działania wbrew biologicznemu programowi. Liczne badania wykazały, że osoby pracujące w systemie zmianowym są bardziej narażone na zaburzenia snu, problemy metaboliczne i choroby układu krążenia. Światowa Organizacja Zdrowia klasyfikuje zatem długotrwałą pracę nocną jako potencjalny czynnik ryzyka rakotwórczego.