A combinação de modelagem matemática e experimentos identifica a diferença no relógio molecular dos neurônios mestre e escravo do relógio em Drosophila. Isso resolve o mistério de longa data dos mecanismos moleculares responsáveis pelas propriedades paradoxais de robustez (ritmos fortes) e plasticidade (adaptação flexível) do relógio circadiano (~24 horas).

Como nosso ritmo diário é regulado

Desde as minúsculas moscas-das-frutas até os seres humanos, todos os animais da Terra mantêm seu ritmo diário usando seu relógio circadiano interno. O relógio circadiano permite que os organismos passem por mudanças rítmicas em seu comportamento e fisiologia com base em um ciclo circadiano de 24 horas. Por exemplo, nosso próprio relógio biológico instrui nosso cérebro a liberar melatonina, um hormônio que promove o sono, à noite. A descoberta do mecanismo molecular do relógio circadiano recebeu o Prêmio Nobel de Fisiologia ou Medicina de 2017. De acordo com nosso conhecimento atual, não existe um relógio central responsável por nossos ciclos circadianos. Em vez disso, esse mecanismo funciona em uma rede hierárquica na qual há um “relógio mestre” e “osciladores escravos”.

O relógio mestre recebe vários sinais de entrada do ambiente, como a luz. Em seguida, o mestre controla o oscilador escravo, que regula vários resultados, como sono, nutrição e metabolismo. Apesar das diferentes funções dos neurônios marcapasso, sabe-se que eles compartilham mecanismos moleculares comuns que são bem preservados em todas as formas de vida. Por exemplo, sistemas interconectados de vários loops de feedback transcricional-translacional (TTFLs) que consistem em proteínas de relógio nuclear foram estudados detalhadamente em moscas-das-frutas.

O relógio mestre e o relógio escravo funcionam por meio de diferentes mecanismos moleculares

No entanto, ainda há muito a aprender sobre nosso próprio relógio biológico. A natureza hierarquicamente organizada dos neurônios do relógio mestre e escravo leva à suposição generalizada de que eles têm relógios moleculares idênticos. Ao mesmo tempo, as diferentes funções que eles desempenham na regulação dos ritmos corporais levantam a questão de saber se eles podem funcionar com diferentes relógios moleculares. KIM Jae Kyoung e KIM Eun Young, pesquisadores do Instituto de Ciências Básicas (IBS) e da Universidade de Ajou usaram uma combinação de abordagens matemáticas e experimentais usando moscas-das-frutas para responder a essa pergunta. A equipe descobriu que o relógio mestre e o relógio escravo funcionam por meio de mecanismos moleculares diferentes.

Uma proteína do ritmo circadiano chamada PER é produzida nos neurônios mestre e escravo das moscas-das-frutas e é degradada em taxas diferentes, dependendo da hora do dia. Anteriormente, a equipe havia descoberto que os neurônios do relógio mestre (_sLNvs) e os neurônios do relógio escravo (_DN1ps) em mutantes de Drosophila do tipo selvagem e Clk-Δ têm perfis PER diferentes. Isso sugeriu que pode haver uma diferença nos mecanismos do relógio molecular entre os neurônios do relógio mestre e escravo.

Entretanto, devido à complexidade do relógio molecular, foi difícil identificar a causa dessas diferenças. Portanto, a equipe desenvolveu um modelo matemático que descreve o relógio molecular dos relógios mestre e escravo. Todas as possíveis diferenças moleculares entre os neurônios dos relógios mestre e escravo foram então sistematicamente investigadas por meio de simulações de computador. O modelo previu que o PER é produzido de forma mais eficiente no relógio mestre e depois degradado mais rapidamente do que nos neurônios do relógio escravo. Essa previsão foi confirmada posteriormente por experimentos de acompanhamento em animais.

Quando o relógio circadiano perde sua robustez e flexibilidade, podem ocorrer distúrbios circadianos do sono

Por que, então, os neurônios do relógio mestre têm propriedades moleculares tão diferentes dos neurônios do relógio escravo? Para responder a essa pergunta, a equipe de pesquisa combinou novamente simulações de modelos matemáticos com experimentos. Eles descobriram que a síntese mais rápida de PER nos neurônios do relógio mestre permite que eles gerem ritmos sincronizados com alta amplitude. A geração de um ritmo tão forte com alta amplitude é fundamental para o envio de sinais claros aos neurônios escravos do relógio. Entretanto, esses ritmos fortes geralmente são desfavoráveis quando se trata de adaptação a mudanças ambientais. Essas mudanças incluem causas naturais, como diferentes horas de luz do dia no verão e no inverno, bem como casos artificiais mais extremos, como o jet lag após uma viagem internacional.

Graças à propriedade especial dos neurônios do relógio mestre, eles podem sofrer dispersão de fase quando o ciclo normal de claro-escuro é interrompido, fazendo com que os níveis de PER caiam drasticamente. Os neurônios do relógio mestre podem então se adaptar facilmente ao novo ciclo diário. A plasticidade do nosso relógio mestre explica por que podemos nos adaptar rapidamente ao novo fuso horário após voos internacionais, depois de apenas uma curta fase de jet lag. Espera-se que os resultados desse estudo tenham implicações clínicas para o tratamento de vários distúrbios que afetam nosso ritmo circadiano no futuro. O pesquisador principal, Kim, explicou: “Quando o relógio circadiano perde sua robustez e flexibilidade, podem ocorrer distúrbios circadianos do sono. Como este estudo identifica o mecanismo molecular que gera a robustez e a flexibilidade do relógio circadiano, ele pode facilitar a identificação da causa e da estratégia de tratamento dos distúrbios circadianos do sono.”