Un gruppo di ricerca guidato da scienziati provenienti da diverse istituzioni giapponesi ha identificato un composto chiamato Mic-628 che influenza direttamente l’orologio interno dell’organismo. Gli esperimenti hanno dimostrato che il Mic-628 attiva in modo specifico il Per1, un gene fondamentale che aiuta a regolare il bioritmo giornaliero nei mammiferi.

Recupero più rapido dal jet lag negli esperimenti sugli animali

Il miR-628 (noto anche come miRNA-628) appartiene ai microRNA, una classe di molecole di RNA molto corte che non producono proteine ma controllano la regolazione genica. Il loro compito classico è quello di regolare con precisione la quantità di alcune proteine legandosi agli RNA messaggeri corrispondenti e rallentando o impedendo la loro traduzione. Possono essere considerati come dei “sintonizzatori di precisione” molecolari. I ricercatori hanno scoperto che Mic-628 si lega al CRY1, una proteina che normalmente sopprime l’attività dei geni dell’orologio biologico. Questa interazione favorisce la formazione di un complesso molecolare più grande noto come CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Una volta formato questo complesso, esso attiva Per1 agendo su un sito specifico del DNA chiamato “dual E-box”. Attraverso questo meccanismo, Mic-628 modifica la sincronizzazione sia dell’orologio principale del cervello, situato nel nucleo soprachiasmatico (SCN), sia degli orologi di altri organi, compresi i polmoni. È interessante notare che questi cambiamenti di sincronizzazione si sono verificati contemporaneamente e non dipendevano dal momento in cui il composto veniva somministrato.

Per testarne la rilevanza pratica, il team ha utilizzato un modello murino che simula il jet lag anticipando il ciclo luce-buio di sei ore (anticipo di 6 ore della fase luce-buio). I topi a cui è stata somministrata una singola dose orale di Mic-628 si sono adattati al nuovo programma molto più rapidamente, in quattro giorni invece che in sette. Ulteriori analisi matematiche hanno dimostrato che questo anticipo costante e unilaterale è guidato da un ciclo di feedback integrato che coinvolge la proteina PER1, che aiuta a stabilizzare il cambiamento dell’orologio.

Il jet lag e i suoi effetti

Il jet lag è un disturbo temporaneo dell’orologio interno che si verifica quando si attraversano diversi fusi orari in un breve periodo di tempo, ad esempio durante i voli a lungo raggio. L’orologio interno rimane inizialmente impostato sull’ora del punto di partenza, mentre l’ambiente di destinazione segue un ritmo giorno-notte diverso. Ciò provoca uno squilibrio nel sonno, negli ormoni, nella temperatura corporea e in molti processi metabolici.

Esistono due tipi principali di jet lag. Con il jet lag verso est, l’orologio interno deve essere regolato in avanti, il che significa che si va a dormire prima e ci si sveglia prima. Questo tipo è solitamente percepito come più grave e stressante perché va contro la tendenza naturale dell’orologio interno. Con il jet lag verso ovest, la routine quotidiana viene spostata indietro, il che è più in linea con il ritmo biologico e quindi di solito più facile da affrontare. Inoltre, a volte si parla di jet lag sociale, che non è causato dai viaggi, ma da orari di sonno permanentemente diversi nei giorni lavorativi e nei giorni di riposo, ad esempio nel lavoro a turni o nelle routine quotidiane molto irregolari.

Il jet lag si manifesta a vari livelli. I sintomi tipici includono problemi di sonno, come difficoltà ad addormentarsi o a rimanere addormentati, risveglio precoce o grave sonnolenza diurna. Inoltre, ci sono problemi di rendimento e concentrazione, rallentamento del pensiero, riduzione dell’attenzione e rapido affaticamento. Si verificano spesso anche disturbi fisici, come mal di testa, perdita di appetito, problemi gastrointestinali o malessere generale. A livello emotivo, possono verificarsi irritabilità, sbalzi d’umore o una sensazione di irrequietezza interiore.

Adattarsi a orari anticipati, come viaggiare verso est attraverso i fusi orari o lavorare di notte, richiede di anticipare l’orologio interno. Questo tipo di adattamento è solitamente più lento e più stressante per il corpo rispetto al ritardo dell’orologio. Approcci comuni come l’esposizione alla luce o la melatonina dipendono fortemente dalla tempistica esatta e spesso portano a risultati irregolari.

Perché è così difficile anticipare l’orologio

Adattarsi a orari più anticipati è particolarmente difficile per l’organismo umano perché l’orologio circadiano funziona naturalmente per poco più di 24 ore. Di conseguenza, tende a ritardare piuttosto che ad anticipare. Se il ritmo sonno-veglia deve essere anticipato, ad esempio quando si viaggia verso est o si passa dal lavoro notturno a quello diurno, ciò va contro questa tendenza biologica di base. Di conseguenza, l’adattamento è più lento e viene vissuto come più stressante, sia soggettivamente che fisiologicamente.

Quando è necessario anticipare il ritmo, è necessario adeguare contemporaneamente diversi processi controllati dal ritmo circadiano, tra cui la secrezione di melatonina, il calo notturno della temperatura corporea interna, l’aumento mattutino del cortisolo e l’accumulo e la riduzione della pressione del sonno. Tuttavia, questi ritmi rispondono a velocità diverse ai cambiamenti di orario. Durante la fase di transizione, ciò provoca una desincronizzazione interna, con alcuni sistemi che rispondono già al nuovo programma mentre altri seguono ancora quello vecchio. Ciò si manifesta tipicamente con affaticamento, riduzione delle prestazioni cognitive, disturbi del sonno e disturbi vegetativi.

La luce è considerata il segnale temporale esterno più forte per l’orologio interno, ma il suo effetto dipende in larga misura dal momento dell’esposizione. La luce del mattino presto può anticipare l’orologio, mentre la luce della sera o della notte provoca un ritardo. La finestra temporale in cui la luce provoca un anticipo è relativamente ristretta e varia da persona a persona. Se la luce viene utilizzata troppo presto o troppo tardi, l’effetto è minimo o addirittura inverso. Poiché nella vita quotidiana lo stato esatto della fase circadiana è solitamente sconosciuto, questo spiega perché l’esposizione alla luce spesso produce risultati incoerenti nella pratica.

Lo stesso vale per la melatonina. La melatonina somministrata esogenamente agisce principalmente come segnale temporale e non come classico coadiuvante del sonno. Se assunta nel tardo pomeriggio o nella prima serata, può favorire un anticipo dell’orologio interno; assumerla al mattino, invece, porta a un ritardo. Anche in questo caso, la finestra temporale efficace è limitata e varia da individuo a individuo. Le differenze nel cronotipo, nella dose, nella preparazione e nell’esposizione simultanea alla luce contribuiscono a far sì che gli effetti della melatonina varino notevolmente e, in alcuni casi, non si verifichino affatto.

L’anticipo dell’orologio interno è anche associato ad un aumento dello stress fisiologico. Durante la fase di adattamento, il sonno è spesso abbreviato, l’attività simpatica aumenta e si verificano cambiamenti nell’architettura del sonno, come una riduzione del sonno profondo e REM. Un disadattamento ripetuto o cronico può anche portare a cambiamenti nei marcatori ormonali e infiammatori. Nel complesso, l’organismo è costretto all’attività e alla veglia in un momento in cui è ancora biologicamente programmato per il riposo. Poiché Mic-628 anticipa costantemente l’orologio indipendentemente dall’ora di somministrazione, offre un approccio farmacologico fondamentalmente diverso all’adattamento circadiano.

Qual è il futuro del Mic-628?

I ricercatori intendono continuare a studiare il Mic-628 per comprenderne meglio la sicurezza e l’efficacia in ulteriori studi sugli animali e sull’uomo. Poiché il farmaco anticipa in modo affidabile l’orologio interno attraverso un percorso biologico chiaramente definito, potrebbe diventare un modello di “farmaco intelligente” per il trattamento del jet lag, dei disturbi del sonno associati al lavoro a turni e di altri disturbi causati dal disallineamento circadiano.

Un principio attivo che anticipa in modo specifico l’orologio interno sarebbe particolarmente utile per le persone il cui ritmo circadiano è regolarmente fuori sincrono:

• Viaggiatori che attraversano più fusi orari: i voli a lungo raggio verso est causano spesso jet lag. Anticipare in modo specifico l’orologio interno potrebbe aiutare le persone ad adattarsi più rapidamente al nuovo fuso orario locale.
• Lavoratori a turni: le persone che lavorano regolarmente di notte o hanno turni variabili spesso soffrono di un disallineamento cronico del loro orologio interno. Un farmaco potrebbe facilitare l’adattamento e ridurre la stanchezza diurna.
• Persone con disturbi del sonno circadiani: questi includono, ad esempio, i pazienti con sindrome da fase del sonno ritardata, il cui orologio interno funziona troppo tardi. Un anticipo mirato potrebbe rendere più facile addormentarsi a orari normali.