Os pesquisadores identificaram uma interação entre duas proteínas, a BMAL1 e a HIF2A, como um fator fundamental nas diferenças de horário do dia na gravidade do dano cardíaco após um ataque cardíaco. A BMAL1 é uma proteína central no ritmo circadiano, responsável pela regulação de processos biológicos, como ciclos de sono-vigília, metabolismo e liberação de hormônios. O HIF2A ajuda o corpo a se adaptar à hipóxia (baixos níveis de oxigênio), estimulando a produção de glóbulos vermelhos, promovendo o crescimento de novos vasos sanguíneos e melhorando a sobrevivência das células em condições de falta de oxigênio. Os pesquisadores descobriram que essa interação entre BMAL1 e HIF2A regulava a resposta das células cardíacas de camundongos a baixos níveis de oxigênio após um ataque cardíaco, modulando assim a resposta do coração ao dano. No estudo pré-clínico, os pesquisadores descobriram que os ataques cardíacos que ocorriam por volta das 3h da manhã resultavam em danos maiores ao coração, incluindo um tamanho maior de infarto e um risco maior de insuficiência cardíaca. Os ataques cardíacos que ocorreram por volta das 15 horas foram menos graves, e o coração conseguiu se adaptar melhor aos baixos níveis de oxigênio e promover uma cura eficiente.

Desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas

A pesquisa também revelou que as proteínas BMAL1 e HIF2A têm como alvo um gene específico, a anfiregulina (AREG), que desempenha uma função importante na regulação da extensão dos danos ao coração ao longo do dia. Ao direcionar especificamente a via de sinalização BMAL1 e HIF2A-AREG com medicamentos, os pesquisadores conseguiram obter uma proteção significativa para o coração, especialmente quando o tratamento foi programado para coincidir com a fase circadiana do corpo. De acordo com Eltzschig, os futuros ensaios clínicos precisam investigar se o tratamento programado de acordo com o relógio interno do corpo pode melhorar os resultados para os pacientes. “Essa descoberta abre novos caminhos para o tratamento de ataques cardíacos, considerando o momento da administração do medicamento”, disse Eltzschig, que é o John P. and Kathrine G. McGovern Distinguished University Chair na McGovern Medical School.

“Nossas descobertas ressaltam o potencial do uso de medicamentos direcionados contra essas proteínas para reduzir a gravidade dos ataques cardíacos quando administrados em momentos específicos. Da mesma forma, os pacientes submetidos à cirurgia cardíaca poderiam se beneficiar de tais medicamentos, como o ativador do fator indutível por hipóxia vadadustat, quando administrados antes da cirurgia.” A equipe de pesquisa incluiu Kuang-Lei Tsai, PhD, professor assistente, e Tao Li, PhD, pós-doutorando e coautor, do Departamento de Bioquímica e Biologia Molecular da McGovern Medical School. Usando microscopia crioeletrônica de alta resolução, eles conseguiram elucidar as interações estruturais detalhadas entre o BMAL1 e o HIF2A para apoiar o desenvolvimento futuro de medicamentos que têm como alvo o complexo BMAL1-HIF2A. Esse trabalho forneceu a primeira evidência molecular direta da formação do complexo e produziu percepções importantes que poderiam orientar o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas, de acordo com Eltzschig.