Pesquisadores descobriram uma maneira de controlar melhor a geração pré-clínica de neurônios essenciais que são danificados na doença de Parkinson, revelando uma nova abordagem para uma doença para a qual não há cura e existem poucos tratamentos eficazes.

Método eficiente: estimular a diferenciação de células-tronco para produzir neurônios no mesencéfalo

A doença de Parkinson é a segunda doença neurológica mais comum, depois da doença de Alzheimer. Em média, cerca de 1 a 2 em cada 1.000 pessoas na população têm a doença de Parkinson. A doença ocorre principalmente após os 50 anos e afeta particularmente homens idosos. Ela leva a um comprometimento progressivo da mobilidade, além de causar dor, distúrbios do sono e problemas psicológicos.

Cientistas da Universidade de Toronto utilizaram um anticorpo para ativar seletivamente um receptor em uma via de sinalização molecular responsável pelo desenvolvimento de neurônios dopaminérgicos. Esses neurônios produzem dopamina, um neurotransmissor importante para a saúde cerebral. Pesquisadores em todo o mundo estão trabalhando para induzir células-tronco a se diferenciarem em neurônios dopaminérgicos, a fim de substituir aqueles que são perdidos em pacientes com Parkinson. No entanto, esses esforços têm sido dificultados, em parte, pela incapacidade de atingir receptores e áreas específicas do cérebro.

Os pesquisadores do presente estudo utilizaram anticorpos sintéticos que haviam desenvolvido anteriormente para atuar na via de sinalização Wnt. Eles conseguem ativar seletivamente essa via de sinalização para induzir células-tronco do mesencéfalo a se desenvolverem em neurônios, atuando em receptores específicos nessa via. O estudo foi publicado recentemente na revista Development.

A maioria dos esforços de pesquisa anteriores para ativar a via de sinalização Wnt baseava-se em um inibidor da enzima GSK3. Esse método envolve múltiplas vias de sinalização para a proliferação e diferenciação das células-tronco, o que pode levar a efeitos indesejados nos neurônios recém-produzidos e à ativação de células que não fazem parte do alvo. Os pesquisadores desenvolveram um método eficiente para estimular a diferenciação de células-tronco na produção de neurônios no mesencéfalo. Outro resultado promissor do estudo foi que o implante dos neurônios produzidos artificialmente em um modelo roedor com doença de Parkinson levou a uma melhora na restrição de movimentos do roedor.

O próximo passo dos pesquisadores será continuar com roedores ou outros modelos adequados para comparar os resultados da ativação do receptor FZD5 e da inibição da GSK3. Esses experimentos confirmarão qual método é mais eficaz na melhora dos sintomas da doença de Parkinson antes dos ensaios clínicos.

Mutação genética recém-descoberta protege contra a doença de Parkinson

De acordo com um estudo recente da Escola de Gerontologia Leonard Davis da USC, uma mutação genética até então não identificada em uma pequena proteína oferece proteção significativa contra a doença de Parkinson e abre um novo caminho para pesquisas sobre possíveis tratamentos.

Descobriu-se que a variante, localizada em uma microproteína mitocondrial chamada SHLP2, oferece alta proteção contra a doença de Parkinson; indivíduos com essa mutação têm apenas metade da probabilidade de desenvolver a doença em comparação com aqueles que não a possuem. A forma anômala da proteína é relativamente rara e ocorre principalmente em pessoas de ascendência europeia. Os resultados foram publicados na revista Molecular Psychiatry.

A SHLP2 foi descoberta pela primeira vez em 2016 por Pinchas Cohen, da Escola Leonard Davis da USC, e é produzida nas mitocôndrias das células. Pesquisas anteriores do laboratório de Cohen descobriram que a SHLP2 está associada à proteção contra doenças relacionadas à idade, incluindo o câncer, e que os níveis dessa microproteína se alteram em pacientes com doença de Parkinson; eles aumentam à medida que o corpo tenta combater a patologia da doença, mas muitas vezes não conseguem aumentar a produção à medida que a doença avança.

Essa descoberta mais recente se baseia em pesquisas mitocondriais anteriores da equipe da USC e representa um avanço na interseção entre a ciência da longevidade, a saúde de precisão e a pesquisa com microproteínas. Este estudo aprofunda a compreensão sobre por que as pessoas podem desenvolver a doença de Parkinson e como novas terapias podem ser desenvolvidas para essa doença devastadora. Como a maior parte das pesquisas é conduzida em genes codificadores de proteínas bem estabelecidos no núcleo, isso ressalta a importância de estudar as microproteínas mitocondriais como uma nova abordagem para a prevenção e o tratamento de doenças relacionadas ao envelhecimento.

Risco de Parkinson reduzido pela metade

Para este estudo, a primeira autora, Su-Jeong Kim, professora assistente associada de gerontologia na Escola Leonard Davis da USC, liderou uma série de experimentos utilizando o pipeline de descoberta de microproteínas exclusivo do laboratório, que começa com uma análise baseada em dados para identificar variantes envolvidas na doença. Milhares de participantes humanos dos estudos “Health & Retirement Study”, “Cardiovascular Health Study” e “Framingham Heart Study” foram examinados quanto à variante SHLP2. Ao comparar variantes genéticas no DNA mitocondrial de pacientes com Parkinson e de um grupo de controle, os pesquisadores descobriram uma variante altamente protetora, presente em 1% dos europeus, que reduz o risco de Parkinson pela metade, para 50% da média.

Em seguida, demonstraram que essa variante natural leva a uma alteração na sequência de aminoácidos e na estrutura da proteína SHLP2. A mutação — um polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) ou uma alteração de uma única letra no código genético da proteína — é essencialmente uma variante de ganho de função associada a uma maior expressão da SHLP2 e que torna a microproteína mais estável. De acordo com os resultados, a variante da SHLP2 é muito estável em comparação com o tipo mais comum e oferece melhor proteção contra a disfunção mitocondrial.

Utilizando técnicas de espectrometria de massa direcionadas, a equipe de pesquisa conseguiu detectar a presença do minúsculo peptídeo nos neurônios e descobriu que a SHLP2 se liga especificamente a uma enzima na mitocôndria, conhecida como complexo mitocondrial 1. Essa enzima é vital, e uma diminuição em sua função está associada não apenas à doença de Parkinson, mas também a derrames e ataques cardíacos. A maior estabilidade da variante do SHLP2 significa que a microproteína se liga de forma mais estável ao complexo mitocondrial 1, impedindo que a atividade da enzima diminua e, assim, reduzindo a disfunção mitocondrial. Os benefícios da forma mutante do SHLP2 foram observados tanto em experimentos in vitro com amostras de tecido humano quanto em modelos murinos da doença de Parkinson, segundo o estudo.

Os dados revelam os efeitos biológicos de uma variante genética específica e os possíveis mecanismos moleculares pelos quais essa mutação pode reduzir o risco da doença de Parkinson. Essas descobertas podem orientar o desenvolvimento de terapias e fornecer um roteiro para a compreensão de outras mutações em microproteínas mitocondriais.