Pesquisadores dos EUA conseguiram restaurar mais de duas horas de sono por dia em camundongos com alterações semelhantes às da doença de Alzheimer. Para isso, não precisaram remover os depósitos típicos de proteínas no cérebro nem reduzir sua quantidade. Em vez disso, a intervenção teve como alvo as células imunológicas hiperativas. A descoberta pode abrir caminho para uma nova abordagem no tratamento de distúrbios do sono na doença de Alzheimer.

O sistema imunológico do cérebro pode se tornar um problema

Os problemas de sono na doença de Alzheimer são muito mais do que apenas um efeito colateral incômodo. Muitas pessoas com a doença dormem de forma agitada, acordam com frequência ou passam menos tempo em fases importantes do sono. Ao mesmo tempo, alterações no ciclo sono-vigília podem se tornar perceptíveis logo no início da doença — às vezes, até mesmo antes que os problemas de memória se tornem claramente evidentes. Ainda não se compreende totalmente por que a doença de Alzheimer perturba o sono de forma tão grave. Um novo estudo realizado por cientistas da Universidade de Kentucky, nos EUA, agora fornece evidências de um mecanismo anteriormente subestimado: aparentemente, as células imunológicas no próprio cérebro podem contribuir para desequilibrar o ritmo natural do sono.

Em experimentos com camundongos, a equipe de pesquisa conseguiu prolongar o sono dos animais em mais de duas horas por dia. Digno de nota: os depósitos da proteína beta-amilóide, típicos da doença de Alzheimer, permaneceram intactos. Os pesquisadores, portanto, não precisaram removê-los para alcançar uma melhora significativa no sono. Os resultados trazem, assim, uma questão importante à tona: será que, na doença de Alzheimer, não se trata apenas de combater os depósitos patológicos, mas também de controlar a resposta do cérebro a esses depósitos?

Para compreender os resultados, vale a pena dar uma olhada nas chamadas células da microglia. Trata-se de células imunológicas especializadas que desempenham uma importante função protetora no sistema nervoso central. Elas reconhecem células danificadas, removem detritos celulares e respondem a possíveis ameaças. Também ajudam a manter o equilíbrio biológico no cérebro. Sem essas células, o sistema nervoso teria uma capacidade significativamente menor de responder a lesões e alterações patológicas. Na doença de Alzheimer, no entanto, esses mecanismos de proteção parecem ficar parcialmente desequilibrados.

Uma característica marcante da doença são as placas amilóides. Trata-se de depósitos de fragmentos de proteínas que se acumulam fora das células nervosas. Elas estão entre os sinais mais conhecidos da patologia da doença de Alzheimer e têm sido o foco de pesquisas há anos. Quando as células microgliais detectam tais depósitos, elas reagem a eles. Acredita-se que essa reação ajude a eliminar estruturas potencialmente prejudiciais ou a limitar seus efeitos. Ao mesmo tempo, porém, as células imunológicas podem liberar moléculas de sinalização inflamatória, desencadeando assim processos que se estendem além da vizinhança imediata dos depósitos.

O resultado poderia ser uma espécie de reação exagerada do cérebro: um mecanismo de proteção que, na verdade, tem como objetivo ajudar, acaba prejudicando cada vez mais o funcionamento normal do sistema nervoso. É exatamente aí que entra o novo estudo. A equipe de pesquisa queria descobrir se a reação das próprias células microgliais perturba o sono — ou se os problemas de sono decorrem principalmente dos depósitos amilóides e dos danos diretos às células nervosas. Os resultados sugerem que as células imunológicas desempenham um papel muito mais ativo do que se pensava anteriormente.

O que os pesquisadores examinaram nos cérebros dos camundongos

Para o estudo, os cientistas utilizaram camundongos geneticamente modificados que desenvolvem depósitos de amilóide. Esses animais servem como modelo na pesquisa sobre a doença de Alzheimer para investigar mecanismos específicos da doença em condições controladas. Para fins de comparação, a equipe também incluiu camundongos normais que passam por alterações típicas relacionadas à idade, mas não apresentam a mesma patologia amilóide. Os pesquisadores examinaram os animais em duas fases etárias diferentes: aos seis meses e aos 18 meses. Os animais mais jovens apresentaram os primeiros sinais de depósitos amilóides, enquanto os mais velhos exibiram uma carga significativamente mais avançada desses depósitos.

Por meio dessa comparação, os cientistas buscaram responder a duas perguntas: quais alterações fazem parte do envelhecimento normal? E quais ocorrem especificamente em conexão com a doença semelhante à de Alzheimer? Ao fazer isso, eles não se limitaram a observar por quanto tempo os animais dormiam. Eles também examinaram a atividade elétrica do cérebro e a distribuição das células imunológicas. Para medir o sono, utilizaram a eletroencefalografia (EEG) e a eletromiografia (EMG). O EEG registra a atividade elétrica do cérebro. O EMG mede a atividade elétrica dos músculos. Juntos, esses métodos permitem distinguir entre a vigília e os diferentes estágios do sono.

Além disso, os pesquisadores utilizaram uma forma especializada de microscopia de lâmina de luz. Nessa técnica, o tecido biológico é preparado para exame e iluminado com uma fina lâmina de luz laser. As imagens podem ser usadas para criar representações tridimensionais que fornecem uma visão geral das estruturas em todo o cérebro. Dessa forma, os cientistas conseguiram investigar onde as placas amilóides estão localizadas e como as células microgliais estão distribuídas nas regiões cerebrais afetadas e adjacentes. Isso foi importante porque o sono não é controlado por uma única região do cérebro. Em vez disso, diferentes áreas trabalham juntas para regular a vigília, a fadiga e os vários estágios do sono.

Os distúrbios do sono surgiram precocemente – mesmo que os depósitos continuassem a aumentar posteriormente

Uma das observações mais surpreendentes dizia respeito à linha do tempo dos problemas de sono. Os pesquisadores esperavam que os distúrbios do sono se agravassem à medida que a quantidade de depósitos amilóides aumentasse. Afinal, nos modelos de camundongos utilizados, os depósitos patológicos aumentam significativamente com o tempo. No entanto, as medições revelaram um quadro diferente. Já aos seis meses de idade, os animais com alterações semelhantes às da doença de Alzheimer apresentavam déficits significativos de sono. Quando os animais completaram 18 meses e os depósitos de amilóide haviam aumentado substancialmente, as alterações observadas no sono não continuaram a piorar na mesma proporção.

A quantidade de placas e a extensão da perda de sono, portanto, não evoluíram proporcionalmente uma em relação à outra. Os pesquisadores descrevem essa descoberta como um possível efeito teto. Isso significa que um certo grau de distúrbio do sono já havia sido atingido relativamente cedo e não aumentou de forma correspondente, apesar de um aumento adicional nas placas.

Uma possível explicação é que a resposta inicial do sistema imunológico às placas em desenvolvimento seja particularmente crucial. Uma vez que as células microgliais são ativadas e desencadeiam processos que afetam o sono, grande parte do distúrbio já pode estar estabelecida. Essa interpretação requer investigações adicionais. No entanto, os resultados sugerem que alterações precoces no cérebro podem ser particularmente importantes para o desenvolvimento de problemas de sono.

A doença de Alzheimer altera o sono de maneira diferente do envelhecimento normal

O estudo também revelou uma diferença entre os efeitos do envelhecimento e as alterações associadas à patologia semelhante à da doença de Alzheimer. O sono consiste em várias fases que se alternam várias vezes ao longo da noite. Duas categorias importantes são o sono REM e o sono não REM. O sono REM é caracterizado por movimentos oculares rápidos e padrões distintos de atividade cerebral. Sonhos vívidos ocorrem com frequência particularmente elevada durante essa fase. Ele também está associado ao processamento de memórias e a outros processos cognitivos.

O sono não-REM compreende vários estágios, incluindo o sono profundo. Essa fase é importante para processos restauradores e diversos processos relacionados à aprendizagem, à memória e à regulação cerebral. Em camundongos normais, o envelhecimento afetou principalmente o sono REM. Em contrapartida, em animais com patologia amilóide, o sono não-REM apresentou comprometimento particularmente acentuado. Essa é uma distinção importante. Ela sugere que os problemas de sono associados à doença de Alzheimer podem não representar simplesmente uma manifestação mais pronunciada das mudanças normais relacionadas à idade.

Em vez disso, diferentes mecanismos biológicos podem estar em ação. No entanto, os resultados não significam que as alterações no sono observadas em camundongos possam ser diretamente aplicadas ao sono humano. Em vez disso, eles fornecem pistas sobre quais processos devem ser examinados mais de perto em futuros estudos com seres humanos.

O experimento crucial: 87% das células da microglia foram removidas

Para determinar se as células da microglia são de fato responsáveis pela perda de sono, os pesquisadores realizaram uma intervenção direcionada. Eles administraram o medicamento pexidartinibe — também conhecido como PLX3397 — aos camundongos. O medicamento bloqueia um sinal transmitido pelo chamado receptor CSF1, do qual as células da microglia precisam para sobreviver. O tratamento foi administrado ao longo de um período de 14 dias. Como resultado, o número de células da microglia no cérebro foi reduzido em cerca de 87%. Essa etapa foi crucial para o estudo. Afinal, uma correlação entre células imunológicas ativadas e distúrbios do sono, por si só, não provaria que as células imunológicas realmente causam os problemas de sono.

Por meio dessa intervenção, os pesquisadores puderam testar como o sono se altera quando uma grande proporção dessas células deixa de estar presente. O resultado foi claro: os camundongos tratados dormiram mais de duas horas a mais por dia. Ao mesmo tempo, o sono não REM — cuja perda havia sido particularmente acentuada anteriormente — melhorou. Os resultados sugerem que as células microgliais não apenas reagem a alterações patológicas, mas também contribuem ativamente para o desenvolvimento do déficit de sono. No entanto, é preciso observar uma limitação importante: os pesquisadores não removeram as células permanentemente, mas investigaram os efeitos de um tratamento temporário. Além disso, o experimento foi realizado em camundongos, não em seres humanos.

O sono melhorou mesmo com a permanência das placas amilóides

É particularmente interessante que a duração do sono tenha melhorado sem uma redução correspondente nos depósitos amilóides. Isso distingue a abordagem de estratégias que visam principalmente reduzir a quantidade de depósitos de proteínas patológicas no cérebro. Os resultados sugerem que pelo menos alguns dos distúrbios do sono podem ser influenciados por um mecanismo diferente: a resposta imunológica desencadeada pelos depósitos.

Isso não significa que as placas amilóides não sejam importantes para a doença de Alzheimer ou que sua remoção não possa ser benéfica, em princípio. O estudo não responde a essas perguntas. Em vez disso, ele mostra que os efeitos dos depósitos sobre o sono não podem ser explicados apenas por sua mera presença. A maneira como o cérebro reage a eles e quais processos são acionados como resultado também parecem ser cruciais.

Essa distinção pode ter grande importância para pesquisas futuras. Mesmo que consigamos reduzir certos depósitos patológicos, isso não significa automaticamente que todas as alterações que prejudicam a qualidade de vida das pessoas afetadas irão desaparecer. Por outro lado, atuar especificamente sobre mecanismos individuais da doença poderia, potencialmente, aliviar certos sintomas sem tratar completamente a doença subjacente. É precisamente essa possibilidade que torna essa abordagem para a pesquisa de distúrbios do sono na doença de Alzheimer tão interessante.

Por que a falta de sono pode agravar um ciclo vicioso

O sono não é meramente um período de descanso. Durante o sono, ocorrem inúmeros processos importantes para o funcionamento do cérebro. Entre eles estão o processamento de informações, a consolidação de certas memórias e a regulação do metabolismo. Mecanismos envolvidos na remoção de subprodutos metabólicos do cérebro também estão associados ao sono. Se esses processos forem interrompidos por um período prolongado, isso pode ter consequências para o funcionamento do cérebro.

Na doença de Alzheimer, isso poderia criar um ciclo vicioso: alterações patológicas no cérebro prejudicam o sono. A má qualidade do sono, por sua vez, pode alterar as condições no cérebro e perturbar processos importantes para seu funcionamento normal. Ainda não foi determinado de forma conclusiva se esse ciclo realmente acelera a doença de maneira significativa em seres humanos. A relação entre a doença de Alzheimer e o sono é complexa e provavelmente bidirecional.

Problemas de sono podem ser um sintoma precoce associado à doença. Ao mesmo tempo, estudos associaram a má qualidade do sono a um risco aumentado de comprometimento cognitivo. No entanto, não se pode concluir a partir disso que todo distúrbio do sono cause a doença de Alzheimer ou que melhorar o sono previna a doença. Acima de tudo, o novo estudo fornece evidências de uma possível ligação biológica: a resposta imunológica do cérebro poderia estabelecer uma conexão entre a patologia amilóide e o sono perturbado. Se esse mecanismo também desempenhar um papel importante em seres humanos, atuar especificamente sobre ele poderia ajudar a tratar alguns problemas de sono no futuro.

Um estudo publicado em 2023 na revista Molecular Neurodegeneration aponta para uma direção semelhante. Nesse estudo, os pesquisadores conseguiram melhorar o sono em camundongos com alterações semelhantes às da doença de Alzheimer ao ativar especificamente certas células nervosas. Ao mesmo tempo, observaram alterações nas células microgliais, uma redução nos depósitos de amilóide e melhorias nos testes de memória. Quando os animais foram impedidos de dormir durante o tratamento, alguns desses efeitos positivos não ocorreram. Isso sugere que o próprio sono desempenhou um papel nas alterações observadas. Resta saber se essa abordagem pode ser aplicada aos seres humanos.

Por que as células microgliais não podem simplesmente ser desativadas permanentemente

Apesar dos resultados positivos, seria errado considerar já a remoção em larga escala das células da microglia como uma possível terapia padrão. Essas células imunológicas desempenham inúmeras funções vitais. Elas estão envolvidas na defesa contra patógenos, respondem a danos nos tecidos e ajudam a manter um ambiente funcional para as células nervosas. Removê-las em grande escala poderia, portanto, ter consequências indesejáveis.

Uma abordagem terapêutica de longo prazo teria não apenas que melhorar o sono, mas também garantir que as importantes funções protetoras do cérebro fossem preservadas. É por isso que a equipe de pesquisa está explorando outra possibilidade: em vez de eliminar as células da microglia, poderia-se tentar regular especificamente sua atividade. O objetivo seria atenuar uma resposta inflamatória excessiva sem suprimir completamente a função imunológica normal. No entanto, tal abordagem só seria terapeuticamente relevante depois que sua eficácia e segurança fossem confirmadas em estudos cuidadosamente planejados.

Os medicamentos existentes podem ajudar?

Os pesquisadores estão investigando se a atividade das células da microglia pode ser potencialmente influenciada por meio de seu metabolismo celular. Assim como outras células, as células da microglia precisam de energia. Elas alteram seu metabolismo quando respondem a estímulos inflamatórios ou precisam adaptar suas funções. Essas mudanças poderiam contribuir para que as células imunológicas entrassem em um estado no qual se tornam excessivamente ativas. A equipe está, portanto, examinando, entre outras coisas, se os medicamentos existentes poderiam influenciar esse metabolismo e, assim, limitar os efeitos nocivos da resposta imunológica.

Os princípios ativos em estudo incluem a metformina, usada no tratamento do diabetes tipo 2, e o estiripentol, utilizado para certas formas de epilepsia. No entanto, a menção a esses medicamentos não significa que sua eficácia contra distúrbios do sono relacionados à doença de Alzheimer já tenha sido comprovada. Eles são objeto de pesquisas adicionais e não devem ser utilizados isoladamente para tratar a doença de Alzheimer ou problemas de sono com base nesses resultados.

Antes que tal uso pudesse ser considerado, seria necessário primeiro esclarecer se os princípios ativos realmente influenciam os processos biológicos desejados, se melhoram a qualidade do sono e quais riscos estariam associados a eles. Posteriormente, seriam necessários ensaios clínicos para determinar se os resultados também se aplicam a seres humanos.

O EEG como ferramenta potencial para a detecção precoce

O estudo pode ser de interesse não apenas para o desenvolvimento de terapias. Ele também fornece evidências de que alterações semelhantes às da doença de Alzheimer se refletem em certos padrões de atividade elétrica cerebral. Para isso, os pesquisadores examinaram mais detalhadamente os sinais de EEG dos animais. Utilizando métodos matemáticos, eles decomporam a atividade medida em diferentes componentes. Isso lhes permitiu identificar alterações relacionadas à excitabilidade e à coordenação das redes neurais.

Em camundongos com patologia amilóide, eles encontraram, entre outras coisas, evidências de aumento da excitabilidade no córtex cerebral e de coordenação alterada da atividade entre as redes neurais. Tais padrões poderiam ajudar a detectar com mais precisão alterações na função cerebral no futuro.

O EEG tem uma vantagem prática nesse sentido: é relativamente barato, não requer cirurgia e pode ser realizado repetidamente. No futuro, dispositivos vestíveis também poderão permitir medições fora de clínicas especializadas.

Os pesquisadores, portanto, veem potencial na investigação das medições de EEG como biomarcadores adicionais. Um biomarcador é uma característica mensurável que fornece pistas sobre um estado biológico ou uma doença. No entanto, com base no conhecimento atual, um EEG por si só não é suficiente para a detecção precoce confiável da doença de Alzheimer. As assinaturas observadas no estudo devem primeiro ser validadas em ensaios clínicos com seres humanos. Somente então será possível determinar se elas poderiam servir como um complemento útil aos procedimentos diagnósticos já estabelecidos.

O que os resultados significam para pessoas com Alzheimer — e o que não significam

Para as pessoas afetadas e suas famílias, a ideia de poder restaurar o sono perdido é, compreensivelmente, de particular interesse. Problemas de sono podem impactar significativamente a vida cotidiana, dificultar a concentração e também complicar o cuidado de pessoas com demência. O novo estudo oferece uma abordagem com base científica para compreender melhor alguns desses problemas. Ele mostra que o sono pôde ser significativamente melhorado em um modelo animal, mesmo com a persistência dos depósitos de amilóide. No entanto, ainda não há evidências de que esse efeito possa ser alcançado em seres humanos.

Também não está claro se a melhora no sono teria um impacto duradouro na função da memória ou em outros sintomas da doença de Alzheimer. O estudo examinou principalmente o sono e a atividade elétrica cerebral. Ele não demonstra uma cura para a doença nem uma reversão do processo neurodegenerativo subjacente. Os resultados, portanto, não devem ser interpretados como um apelo para alterar a medicação atual ou para tomar novos medicamentos por conta própria. Seu valor reside principalmente na identificação de um mecanismo potencial que pesquisas futuras possam investigar com mais detalhes.

Uma nova perspectiva sobre a doença de Alzheimer

A pesquisa sobre a doença de Alzheimer há muito se concentra fortemente nos depósitos de proteínas patológicas e nas alterações nas células nervosas. Esses aspectos continuam sendo importantes. No entanto, o novo estudo destaca que a resposta do sistema imunológico também pode desempenhar um papel independente em certos sintomas. As células da microglia poderiam atuar como uma espécie de mediadora entre os depósitos de amilóide e a regulação do sono. Se sua atividade ficar desequilibrada, isso poderia influenciar processos que se estendem muito além da vizinhança imediata dos depósitos. A possibilidade de melhorar o sono sem alterar a quantidade de amilóide amplia, assim, nossa compreensão da doença. Isso sugere que diferentes sintomas podem ser influenciados por diferentes mecanismos biológicos.

O próximo passo é determinar se os processos observados também podem ser detectados no cérebro humano e se a regulação direcionada das células da microglia realmente traz benefício terapêutico. Se for bem-sucedido, isso poderia, eventualmente, levar a uma nova abordagem para aliviar os distúrbios do sono na doença de Alzheimer e, potencialmente, melhorar a qualidade de vida das pessoas afetadas. Até lá, a descoberta mais importante do estudo continua sendo de natureza científica: no modelo em camundongos, não foi apenas a quantidade de depósitos de amilóide que foi decisiva para a perda de sono. A resposta das células imunológicas também desempenhou um papel significativo — e pôde ser modulada experimentalmente. O estudo aponta, portanto, para uma linha promissora de pesquisa, mas ainda não representa um tratamento totalmente desenvolvido. São necessários mais estudos para determinar se o sono em pessoas com Alzheimer pode ser melhorado de maneira semelhante.