Ein Forschungsteam unter der Leitung von Wissenschaftlern mehrerer japanischer Institutionen hat eine Verbindung namens Mic-628 identifiziert, die direkt auf die innere Uhr des Körpers einwirkt. Experimente zeigten, dass Mic-628 spezifisch Per1 aktiviert, ein Kerngen, das zur Regulierung des täglichen Biorhythmus bei Säugetieren beiträgt.

Schnellere Erholung von Jetlag in Tierversuchen

miR-628 (auch bekannt als miRNA-628) gehört zu den microRNAs, einer Klasse sehr kurzer RNA-Moleküle, die keine Proteine produzieren, sondern die Genregulation steuern. Ihre klassische Aufgabe besteht darin, die Menge bestimmter Proteine fein zu regulieren, indem sie an passende Boten-RNAs binden und deren Translation verlangsamen oder verhindern. Man kann sie sich als molekulare „Feinabstimmer” vorstellen. Die Forscher fanden heraus, dass Mic-628 an CRY1 bindet, ein Protein, das normalerweise die Aktivität von Uhrgenen unterdrückt. Diese Wechselwirkung fördert die Bildung eines größeren Molekülkomplexes, der als CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628 bekannt ist. Sobald dieser Komplex gebildet ist, aktiviert er Per1, indem er auf eine bestimmte DNA-Stelle namens „Dual-E-Box” einwirkt. Durch diesen Mechanismus verschiebt Mic-628 den Zeitablauf sowohl der Hauptuhr des Gehirns, die sich im suprachiasmatischen Nucleus (SCN) befindet, als auch der Uhren in anderen Organen, einschließlich der Lunge. Bemerkenswert ist, dass diese Zeitverschiebungen gemeinsam auftraten und nicht davon abhingen, wann die Verbindung verabreicht wurde.

Um die Relevanz für die Praxis zu testen, verwendete das Team ein Mausmodell, das Jetlag nachahmt, indem es den Hell-Dunkel-Zyklus um sechs Stunden vorverlegt (6-stündige Vorverlegung der Hell-Dunkel-Phase). Mäuse, denen eine einzelne orale Dosis Mic-628 verabreicht wurde, passten sich viel schneller an den neuen Zeitplan an, nämlich in vier statt in sieben Tagen. Weitere mathematische Analysen zeigten, dass diese stetige, einseitige Vorverlegung durch eine eingebaute Rückkopplungsschleife unter Beteiligung des PER1-Proteins gesteuert wird, das zur Stabilisierung der Uhrenänderung beiträgt.

Jetlag und seine Auswirkungen

Jetlag ist eine vorübergehende Störung der inneren Uhr, die auftritt, wenn mehrere Zeitzonen in kurzer Zeit überquert werden, beispielsweise bei Langstreckenflügen. Die innere Uhr bleibt zunächst auf die Zeit am Abflugort eingestellt, während die Umgebung am Zielort einem anderen Tag-Nacht-Rhythmus folgt. Dies bringt den Schlaf, die Hormone, die Körpertemperatur und viele Stoffwechselprozesse aus dem Gleichgewicht.

Es gibt zwei Hauptarten von Jetlag. Bei einem Jetlag in Richtung Osten muss die innere Uhr vorgestellt werden, was bedeutet, dass man früher schlafen geht und früher aufwacht. Diese Art wird in der Regel als schwerwiegender und stressiger empfunden, da sie der natürlichen Tendenz der inneren Uhr entgegenwirkt. Beim West-Jetlag wird der Tagesablauf nach hinten verschoben, was eher dem biologischen Rhythmus entspricht und daher in der Regel leichter zu bewältigen ist. Darüber hinaus spricht man manchmal von einem sozialen Jetlag, der nicht durch Reisen verursacht wird, sondern durch dauerhaft unterschiedliche Schlafzeiten an Arbeits- und freien Tagen, beispielsweise bei Schichtarbeit oder sehr unregelmäßigen Tagesabläufen.

Jetlag äußert sich auf verschiedenen Ebenen. Typische Symptome sind Schlafprobleme wie Einschlaf- oder Durchschlafstörungen, frühes Erwachen oder starke Tagesmüdigkeit. Hinzu kommen Leistungs- und Konzentrationsprobleme, verlangsamtes Denken, verminderte Aufmerksamkeit und schnelle Ermüdbarkeit. Häufig treten auch körperliche Beschwerden wie Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Magen-Darm-Probleme oder allgemeines Unwohlsein auf. Auf emotionaler Ebene können Reizbarkeit, Stimmungsschwankungen oder ein Gefühl innerer Unruhe auftreten.

Die Anpassung an frühere Zeitpläne, wie z. B. Reisen nach Osten über Zeitzonen hinweg oder Nachtarbeit, erfordert eine Vorverlegung der inneren Uhr. Diese Art der Anpassung ist in der Regel langsamer und für den Körper stressiger als eine Verzögerung der Uhr. Gängige Ansätze wie Lichteinwirkung oder Melatonin sind stark vom genauen Zeitpunkt abhängig und führen oft zu ungleichmäßigen Ergebnissen.

Warum es so schwierig ist, die Uhr vorzustellen

Die Anpassung an frühere Zeitpläne ist für den menschlichen Organismus besonders schwierig, da die circadiane Uhr von Natur aus etwas länger als 24 Stunden läuft. Daher neigt sie eher dazu, sich zu verzögern als vorzuverlegen. Wenn der Schlaf-Wach-Rhythmus vorverlegt werden muss, beispielsweise bei Reisen nach Osten oder beim Wechsel von Nacht- zu Tagesarbeit, widerspricht dies dieser grundlegenden biologischen Tendenz. Infolgedessen verläuft die Anpassung langsamer und wird sowohl subjektiv als auch physiologisch als stressiger empfunden.

Wenn es notwendig ist, den Rhythmus vorzuverlegen, müssen mehrere circadian gesteuerte Prozesse gleichzeitig angepasst werden, darunter die Melatoninausschüttung, der nächtliche Abfall der Körpertemperatur, der morgendliche Anstieg des Cortisolspiegels sowie der Aufbau und Abbau des Schlafdrucks. Diese Rhythmen reagieren jedoch mit unterschiedlicher Geschwindigkeit auf Zeitverschiebungen. Während der Übergangsphase führt dies zu einer internen Desynchronisation, wobei einige Systeme bereits auf den neuen Zeitplan reagieren, während andere noch dem alten folgen. Dies äußert sich in der Regel in Müdigkeit, verminderter kognitiver Leistungsfähigkeit, Schlafstörungen und vegetativen Beschwerden.

Licht gilt als stärkster externer Zeitgeber für die innere Uhr, aber seine Wirkung hängt stark vom Zeitpunkt der Exposition ab. Licht am frühen Morgen kann die Uhr vorverlegen, während Licht am Abend oder in der Nacht eine Verzögerung bewirkt. Das Zeitfenster, in dem Licht eine Vorverlegung auslöst, ist relativ eng und variiert von Person zu Person. Wird Licht zu früh oder zu spät eingesetzt, ist die Wirkung minimal oder kehrt sich sogar um. Da der genaue circadiane Phasenzustand im Alltag meist unbekannt ist, erklärt dies, warum die Lichtexposition in der Praxis oft zu inkonsistenten Ergebnissen führt.

Das Gleiche gilt für Melatonin. Exogen verabreichtes Melatonin wirkt in erster Linie als zeitliches Signal und nicht als klassisches Schlafmittel. Wird es am späten Nachmittag oder frühen Abend eingenommen, kann es eine Vorverlegung der inneren Uhr fördern; wird es hingegen morgens eingenommen, führt es zu einer Verzögerung. Auch hier ist das wirksame Zeitfenster begrenzt und variiert zwischen den einzelnen Personen. Unterschiede im Chronotyp, in der Dosierung, in der Zubereitung und in der gleichzeitigen Lichtexposition tragen dazu bei, dass die Wirkung von Melatonin stark variiert und in einigen Fällen gar nicht auftritt.

Die Vorverlegung der inneren Uhr ist auch mit erhöhtem physiologischem Stress verbunden. Während der Anpassungsphase kommt es häufig zu einer Verkürzung des Schlafs, einer Zunahme der sympathischen Aktivität und Veränderungen in der Schlafarchitektur, wie z. B. einer Verringerung des Tief- und REM-Schlafs. Wiederholte oder chronische Fehlanpassungen können auch zu Veränderungen der Hormon- und Entzündungsmarker führen. Insgesamt wird der Organismus zu einer Zeit, in der er biologisch noch auf Ruhe programmiert ist, zu Aktivität und Wachheit gezwungen. Da Mic-628 die Uhr unabhängig vom Zeitpunkt der Verabreichung konsequent vorverlegt, bietet es einen grundlegend anderen pharmakologischen Ansatz zur circadianen Anpassung.

Wie geht es weiter mit Mic-628?

Die Forscher planen, Mic-628 weiter zu untersuchen, um seine Sicherheit und Wirksamkeit in zusätzlichen Tierversuchen und am Menschen besser zu verstehen. Da das Medikament die innere Uhr durch einen klar definierten biologischen Weg zuverlässig vorverlegt, könnte es zu einem Modell für ein „intelligentes Medikament” zur Behandlung von Jetlag, Schlafproblemen im Zusammenhang mit Schichtarbeit und anderen Störungen werden, die durch eine circadiane Fehlausrichtung verursacht werden.

Ein Wirkstoff, der speziell die innere Uhr vorstellt, wäre besonders nützlich für Menschen, deren circadianer Rhythmus regelmäßig aus dem Takt gerät:

• Reisende, die mehrere Zeitzonen durchqueren: Langstreckenflüge nach Osten verursachen häufig Jetlag. Eine gezielte Vorverlegung der inneren Uhr könnte Menschen helfen, sich schneller an die neue Ortszeit anzupassen.
• Schichtarbeiter: Menschen, die regelmäßig nachts arbeiten oder wechselnde Schichten haben, leiden oft unter einer chronischen Fehlausrichtung ihrer inneren Uhr. Ein Medikament könnte die Anpassung erleichtern und die Tagesmüdigkeit verringern.
• Menschen mit circadianen Schlafstörungen: Dazu gehören beispielsweise Patienten mit verzögertem Schlafphasensyndrom, deren innere Uhr zu spät läuft. Eine gezielte Vorverlegung könnte das Einschlafen zu normalen Zeiten erleichtern.