Une équipe de recherche dirigée par des scientifiques de plusieurs institutions japonaises a identifié un composé appelé Mic-628 qui influence directement l’horloge interne du corps. Des expériences ont montré que le Mic-628 active spécifiquement le gène Per1, un gène essentiel qui aide à réguler le biorythme quotidien chez les mammifères.

Récupération plus rapide du décalage horaire dans les expériences sur les animaux

Le miR-628 (également connu sous le nom de miRNA-628) appartient à la famille des microARN, une classe de molécules d’ARN très courtes qui ne produisent pas de protéines mais contrôlent la régulation des gènes. Leur rôle classique consiste à réguler avec précision la quantité de certaines protéines en se liant aux ARN messagers correspondants et en ralentissant ou en empêchant leur traduction. On peut les considérer comme des « régulateurs fins » moléculaires. Les chercheurs ont découvert que Mic-628 se lie à CRY1, une protéine qui supprime normalement l’activité des gènes horlogers. Cette interaction favorise la formation d’un complexe moléculaire plus grand connu sous le nom de CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Une fois ce complexe formé, il active Per1 en agissant sur un site spécifique de l’ADN appelé « double E-box ». Grâce à ce mécanisme, Mic-628 modifie le timing de l’horloge principale du cerveau, située dans le noyau suprachiasmatique (SCN), et des horloges d’autres organes, notamment les poumons. Il est remarquable que ces décalages horaires se soient produits simultanément et ne dépendaient pas du moment où le composé était administré.

Pour tester la pertinence de cette découverte dans la pratique, l’équipe a utilisé un modèle murin qui imite le décalage horaire en avançant le cycle lumière-obscurité de six heures (avance de 6 heures de la phase lumière-obscurité). Les souris ayant reçu une seule dose orale de Mic-628 se sont adaptées au nouveau rythme beaucoup plus rapidement, en quatre jours au lieu de sept. Une analyse mathématique plus approfondie a montré que cette avance régulière et unilatérale est due à une boucle de rétroaction intégrée impliquant la protéine PER1, qui contribue à stabiliser le changement d’horloge.

Le décalage horaire et ses effets

Le décalage horaire est une perturbation temporaire de l’horloge interne qui se produit lorsque l’on traverse plusieurs fuseaux horaires en peu de temps, par exemple lors de vols long-courriers. L’horloge interne reste initialement réglée sur l’heure du point de départ, tandis que l’environnement à destination suit un rythme jour-nuit différent. Cela désynchronise le sommeil, les hormones, la température corporelle et de nombreux processus métaboliques.

Il existe deux principaux types de décalage horaire. Avec le décalage horaire vers l’est, l’horloge interne doit être avancée, ce qui signifie que vous vous couchez plus tôt et vous réveillez plus tôt. Ce type de décalage est généralement perçu comme plus grave et plus stressant, car il va à l’encontre de la tendance naturelle de l’horloge interne. Dans le cas du décalage horaire vers l’ouest, la routine quotidienne est décalée vers l’arrière, ce qui correspond davantage au rythme biologique et est donc généralement plus facile à supporter. En outre, on parle parfois de décalage horaire social, qui n’est pas causé par les voyages, mais par des horaires de sommeil différents entre les jours ouvrables et les jours de congé, par exemple dans le cas du travail posté ou de routines quotidiennes très irrégulières.

Le décalage horaire se manifeste à différents niveaux. Les symptômes typiques comprennent des troubles du sommeil, tels que des difficultés à s’endormir ou à rester endormi, un réveil précoce ou une somnolence diurne sévère. À cela s’ajoutent des problèmes de performance et de concentration, un ralentissement de la pensée, une diminution de l’attention et une fatigue rapide. Des troubles physiques apparaissent également fréquemment, tels que des maux de tête, une perte d’appétit, des problèmes gastro-intestinaux ou un malaise général. Sur le plan émotionnel, une irritabilité, des sautes d’humeur ou un sentiment d’agitation intérieure peuvent apparaître.

S’adapter à des horaires plus précoces, comme voyager vers l’est à travers les fuseaux horaires ou travailler de nuit, nécessite d’avancer l’horloge interne. Ce type d’ajustement est généralement plus lent et plus stressant pour l’organisme que de retarder l’horloge. Les approches courantes telles que l’exposition à la lumière ou la mélatonine dépendent fortement du moment précis et conduisent souvent à des résultats inégaux.

Pourquoi est-il si difficile d’avancer l’horloge ?

S’adapter à des horaires plus précoces est particulièrement difficile pour l’organisme humain, car l’horloge circadienne fonctionne naturellement sur un cycle légèrement supérieur à 24 heures. Par conséquent, elle a tendance à retarder plutôt qu’à avancer. Si le rythme veille-sommeil doit être avancé, par exemple lors d’un voyage vers l’est ou du passage du travail de nuit au travail de jour, cela va à l’encontre de cette tendance biologique fondamentale. L’adaptation est donc plus lente et plus stressante, tant sur le plan subjectif que physiologique.

Lorsqu’il est nécessaire d’avancer le rythme, plusieurs processus contrôlés par le rythme circadien doivent être ajustés simultanément, notamment la sécrétion de mélatonine, la baisse nocturne de la température corporelle centrale, l’augmentation matinale du cortisol et l’accumulation et la diminution de la pression du sommeil. Cependant, ces rythmes réagissent à des vitesses différentes aux changements d’heure. Pendant la phase de transition, cela entraîne une désynchronisation interne, certains systèmes réagissant déjà au nouvel horaire tandis que d’autres continuent de suivre l’ancien. Cela se manifeste généralement par de la fatigue, une baisse des performances cognitives, des troubles du sommeil et des troubles végétatifs.

La lumière est considérée comme le signal temporel externe le plus fort pour l’horloge interne, mais son effet dépend fortement du moment de l’exposition. La lumière du petit matin peut faire avancer l’horloge, tandis que la lumière du soir ou de la nuit la retarde. La fenêtre temporelle pendant laquelle la lumière déclenche une avance est relativement étroite et varie d’une personne à l’autre. Si la lumière est utilisée trop tôt ou trop tard, l’effet est minime, voire inversé. Comme le statut exact de la phase circadienne est généralement inconnu dans la vie quotidienne, cela explique pourquoi l’exposition à la lumière produit souvent des résultats incohérents dans la pratique.

Il en va de même pour la mélatonine. La mélatonine administrée de manière exogène agit principalement comme un signal temporel et non comme un somnifère classique. Si elle est prise en fin d’après-midi ou en début de soirée, elle peut favoriser l’avance de l’horloge interne ; en revanche, la prendre le matin entraîne un retard. Là encore, la fenêtre temporelle efficace est limitée et varie d’un individu à l’autre. Les différences de chronotype, de dose, de préparation et d’exposition simultanée à la lumière contribuent à ce que les effets de la mélatonine varient considérablement et, dans certains cas, ne se produisent pas du tout.

L’avance de l’horloge interne est également associée à un stress physiologique accru. Pendant la phase d’adaptation, le sommeil est souvent raccourci, l’activité sympathique augmente et des changements dans l’architecture du sommeil se produisent, tels qu’une réduction du sommeil profond et du sommeil paradoxal. Un déséquilibre répété ou chronique peut également entraîner des modifications des marqueurs hormonaux et inflammatoires. Dans l’ensemble, l’organisme est contraint à l’activité et à l’éveil à un moment où il est encore biologiquement programmé pour le repos. Comme le Mic-628 avance systématiquement l’horloge, quelle que soit l’heure d’administration, il offre une approche pharmacologique fondamentalement différente de l’ajustement circadien.

Quelle est la prochaine étape pour le Mic-628 ?

Les chercheurs prévoient de poursuivre leurs études sur le Mic-628 afin de mieux comprendre son innocuité et son efficacité dans le cadre d’études supplémentaires sur des animaux et chez l’homme. Comme ce médicament avance de manière fiable l’horloge interne par le biais d’une voie biologique clairement définie, il pourrait devenir un modèle de « médicament intelligent » pour traiter le décalage horaire, les troubles du sommeil liés au travail posté et d’autres troubles causés par un désalignement circadien.

Un principe actif qui avance spécifiquement l’horloge interne serait particulièrement utile pour les personnes dont le rythme circadien est régulièrement désynchronisé :

• Les voyageurs traversant plusieurs fuseaux horaires: les vols long-courriers vers l’est provoquent souvent un décalage horaire. L’avance spécifique de l’horloge interne pourrait aider les personnes à s’adapter plus rapidement à la nouvelle heure locale.
• Les travailleurs postés: les personnes qui travaillent régulièrement la nuit ou qui ont des horaires variables souffrent souvent d’un décalage chronique de leur horloge interne. Un médicament pourrait faciliter l’adaptation et réduire la fatigue diurne.
• Personnes souffrant de troubles du sommeil circadien: il s’agit par exemple des patients atteints du syndrome de retard de phase du sommeil, dont l’horloge interne fonctionne trop tard. Une avance ciblée pourrait faciliter l’endormissement à des heures normales.