Zoals alle levende wezens worden de fysiologische processen van de mens beïnvloed door circadiane ritmes. De verstoring van onze interne klokken als gevolg van een steeds onevenwichtiger levensstijl houdt rechtstreeks verband met de explosieve toename van diabetes type 2. Door welk mechanisme? Een team van de Universiteit van Genève (UNIGE) en de Universitaire Ziekenhuizen van Genève (HUG) in Zwitserland heeft een tipje van de sluier opgelicht: deze verstoring beïnvloedt het vetmetabolisme in de cellen die glucoseregulerende hormonen afscheiden. Vooral sfingolipiden en fosfolipiden, vetten op het celmembraan, lijken te worden aangetast. Deze verandering in het lipidenprofiel leidt vervolgens tot een verstijving van het membraan van deze cellen. Deze bevindingen, gepubliceerd in het tijdschrift PLOS Biology, leveren verder bewijs voor het belang van het circadiane ritme bij stofwisselingsstoornissen.

Diabetes en het circadiane ritme

Het aantal mensen met diabetes is de afgelopen decennia aanzienlijk toegenomen. Volgens de International Diabetes Federation (IDF) hebben wereldwijd ongeveer 589 miljoen volwassenen (in de leeftijd van 20 tot 79 jaar) diabetes – dat is ongeveer 1 op de 9 volwassenen. Diabetes is een chronische stofwisselingsziekte waarbij het lichaam niet genoeg insuline aanmaakt of niet goed gebruikt. Hierdoor stijgt de bloedsuikerspiegel permanent, wat op lange termijn schade kan toebrengen aan bloedvaten en zenuwen. Diabetes type 1 wordt meestal veroorzaakt door een auto-immuunreactie, terwijl diabetes type 2 vaak verband houdt met leefstijlfactoren zoals voeding, gebrek aan beweging en genetische aanleg.

Het circadiane ritme – onze interne biologische klok – heeft een directe invloed op de stofwisseling en dus ook op het risico op diabetes. Het circadiane ritme bepaalt hoe goed ons lichaam de bloedsuikerspiegel kan reguleren. Verstoringen bevorderen insulineresistentie en verhogen het risico op het ontwikkelen van diabetes.

1. Regeling van insuline en bloedsuiker

Veel stofwisselingsprocessen volgen een dag-nachtritme. De gevoeligheid van het lichaam voor insuline is het hoogst in de ochtend en neemt af gedurende de dag. Als dit ritme wordt verstoord (bijv. door laat eten, ploegendienst, slaapgebrek), is het lichaam minder goed in staat om insuline te gebruiken, waardoor de bloedsuikerspiegel stijgt.

2. Slaapgebrek en verminderde glucosetolerantie

Te weinig of onregelmatige slaap leidt tot een verminderde glucosetolerantie en insulineresistentie – twee belangrijke mechanismen voor type 2 diabetes. Zelfs een paar nachten slaaptekort kan een meetbare verslechtering veroorzaken.

3. Hormonale veranderingen

Hormonen zoals cortisol en melatonine volgen ook het circadiane ritme.

• Verhoogd cortisol op het verkeerde moment van de dag verhoogt de bloedsuikerspiegel.
• Lage melatoninespiegels of mutaties in de melatoninereceptor (MTNR1B) worden in verband gebracht met een verhoogd risico op diabetes.

4. Invloed van ploegendienst

Mensen die ’s nachts werken of vaak wisselende diensten hebben, hebben een aanzienlijk verhoogd risico op type 2 diabetes. De reden: permanente verschuiving van de inwendige klok, verkeerde timing van maaltijden en slaaptekorten.

5. Maaltijden

Late of zeer onregelmatige maaltijden verstoren het circadiane ritme van de alvleesklier. Dit leidt tot minder of onjuiste insulinesecretie, wat de stofwisseling op lange termijn belast.

De invloed van lipiden

Lipiden zijn een diverse groep natuurlijk voorkomende vetten en vetachtige stoffen. Wat ze gemeen hebben is dat ze niet of slecht oplosbaar zijn in water, maar zeer goed oplosbaar zijn in vetoplosbare (lipofiele) oplosmiddelen.

De belangrijkste lipiden zijn:

• Vetten (triglyceriden): de energievoorraden van het lichaam.
• Fosfolipiden: Belangrijkste bestanddelen van celmembranen.
• Sterolen (bijv. cholesterol): Bouwstenen voor hormonen en celmembranen.
• Vetzuren: Basisbouwstenen van veel lipiden; kunnen verzadigd of onverzadigd zijn.

Lipiden hebben verschillende cellulaire functies. Als een van de hoofdbestanddelen van celmembranen zijn ze betrokken bij de signaalroutes waarmee cellen met elkaar en met hun omgeving communiceren. “We weten al enige tijd dat verstoring van de circadiane klok nauw verbonden is met stofwisselingsziekten zoals diabetes type 2, waarbij het lichaam niet langer in staat is om de bloedsuikerspiegel effectief te reguleren,” legt Charna Dibner uit, professor aan de afdelingen chirurgie en celfysiologie en metabolisme, evenals aan het Diabetescentrum van de medische faculteiten UNIGE en HUG, die dit onderzoek leidde. “Het is ook bekend dat lipiden een belangrijke rol spelen bij stofwisselingsstoornissen. De invloed van het circadiane ritme op lipidenfuncties was tot nu toe echter onbekend.”

Een complex in vitro model van menselijke moleculaire klokken

De eilandjes van Langerhans zijn clusters van verschillende soorten endocriene cellen in de alvleesklier die specifiek verantwoordelijk zijn voor de afscheiding van insuline en glucagon, de hormonen die de bloedsuikerspiegel reguleren. Om te begrijpen hoe lipiden worden beïnvloed door het circadiane ritme, analyseerden de wetenschappers de fluctuatieprofielen van meer dan 1000 lipiden in menselijke eilandjes van mensen met type 2-diabetes en gezonde mensen. De proefopzet die de onderzoekers gebruikten is bijzonder complex. “Als we bijvoorbeeld een spier onderzoeken, kunnen we elk uur een biopsie uitvoeren. Bij inwendige organen zoals het hart, de lever of de alvleesklier, zoals in dit geval, is dat natuurlijk onmogelijk. Daarom moesten we een model ontwikkelen voor verstoorde moleculaire klokken in vitro met behulp van menselijke pancreaseilandjes,” legt Volodymyr Petrenko uit, een onderzoeker in het laboratorium van Charna Dibner en eerste auteur van dit onderzoek.

In een levend organisme coördineert een centrale klok in de hersenen de perifere klokken in de cellen van alle organen op basis van externe prikkels. In het laboratorium hebben wetenschappers deze centrale klok daarom kunstmatig vervangen om de cellen opnieuw te synchroniseren. In feite behoudt elke cel in vitro zijn eigen ritme, maar zonder algemene coördinatie. Het werk van de onderzoekers was er echter juist op gericht om te begrijpen hoe ritmes die gevormd worden in een meercellige populatie en die noodzakelijk zijn voor de functie van de endocriene alvleesklier als geheel, het intracellulaire vetmetabolisme regelen.

Een verstijving van het membraan

Een vergelijking van de eilandjes van mensen met type 2-diabetes en gezonde mensen toonde aan dat lipidenprofielen veel meer fluctueren gedurende de dag dan eerder werd gedacht. En niet alleen de lipidenprofielen van de eilandjes van diabetici en niet-diabetici verschillen, maar ook de manier waarop ze door de dag heen schommelen. Daarnaast observeerden de wetenschappers een bijzonder grote verandering in het temporele profiel van fosfolipiden en sfingolipiden, twee klassen lipiden die de belangrijkste bestanddelen zijn van het celmembraan. Recente studies hebben een verband aangetoond tussen deze fosfo- en sfingolipiden en het verlies van insulineproductiecapaciteit dat typisch is voor type 2-diabetes.

De studie van de onderzoekers wijst in dezelfde richting: ze stelden vast dat eilandjescellen met een verstoord klokje een ophoping van fosfo- en sfingolipiden vertoonden, waardoor het membraan verstijfde. Dit kan het vermogen van de cel aantasten om omgevingssignalen te herkennen en zo insuline af te geven wanneer dat nodig is. Bovendien konden de wetenschappers het fenomeen reproduceren in gezonde alvleeskliercellen door hun circadiane klok kunstmatig te verstoren. Het onderzoek wordt voortgezet om de exacte oorzaak en het mechanisme van dit fenomeen te begrijpen. Dit werk legt voor het eerst een direct verband tussen de verstoring van de circadiane klok en de lipidenveranderingen die typisch zijn voor diabetici.