A interrupção do ritmo circadiano, que muda naturalmente em um ciclo de 24 horas, tem sido associada a doenças cardíacas, mas não está claro como isso leva a essa condição. Uma equipe de pesquisa do Baylor College of Medicine e de instituições colaboradoras investigou a função da proteína Rev-erbα/β, um componente-chave do relógio circadiano, no desenvolvimento de doenças cardíacas em modelos animais e pacientes humanos. A equipe relata na revista Circulation que o Rev-erbα/β medeia um ritmo metabólico normal em cardiomiócitos que permite que as células prefiram lipídios como fonte de energia durante a fase de repouso do animal, em camundongos durante o dia. A remoção do Rev-erbα/β interrompe esse ritmo, reduzindo a capacidade dos cardiomiócitos de utilizar lipídios durante o repouso e levando à cardiomiopatia dilatada progressiva e à insuficiência cardíaca fatal.

A função do relógio circadiano nas doenças cardíacas

“Investigamos como o gene Rev-erbα/β afeta o metabolismo cardíaco, eliminando-o especificamente em células do músculo cardíaco de camundongos”, disse o coautor Dr. Zheng Sun, professor associado de medicina, Divisão de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo e Biologia Molecular e Celular da Universidade Baylor. “A ausência do gene levou a danos cardíacos progressivos que resultaram em insuficiência cardíaca.” Para entender como o Rev-erbα/β exerce seus efeitos, a equipe analisou a expressão de genes e proteínas, bem como um painel abrangente de metabólitos e lipídios durante as horas de vigília e sono. Eles descobriram que o gene Rev-erbα/β só é altamente expresso durante as fases do sono e que sua atividade está ligada ao metabolismo de lipídios e açúcar.

“O coração responde de forma diferente a diferentes fontes de energia, dependendo da hora do dia”, explica o coautor Dr. Lilei Zhang, Professor Assistente de Genética Molecular e Genética Humana e Fisiologia Molecular e Biofísica da Universidade Baylor. Durante a fase de repouso, que ocorre à noite em humanos e durante o dia em camundongos, o coração usa ácidos graxos liberados das gorduras como sua principal fonte de energia. Na fase ativa, que ocorre durante o dia nos seres humanos e à noite nos camundongos, o coração apresenta uma certa resistência aos carboidratos dos alimentos. Os pesquisadores descobriram que os corações sem Rev-erbα/β têm distúrbios metabólicos que limitam o uso de ácidos graxos na fase de repouso e que o excesso de açúcar é consumido na fase ativa. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que os corações com Rev-erbα/β-knockout não conseguem queimar ácidos graxos de forma eficiente durante a fase de repouso e, portanto, não têm energia suficiente para bater. “Essa falta de energia provavelmente levaria a alterações no coração que resultariam em cardiomiopatia dilatada progressiva”, disse Sun, membro do Dan L Duncan Comprehensive Cancer Center.

Para testar essa hipótese, os pesquisadores investigaram se a restauração da utilização prejudicada de ácidos graxos melhoraria a condição. “Sabemos que a utilização de ácidos graxos pode ser controlada por vias metabólicas sensíveis a lipídios. Nossa hipótese é que um maior suprimento de lipídios em camundongos Rev-erbα/β-knockout possivelmente ativaria as vias metabólicas sensíveis a lipídios, superaria o defeito e, assim, permitiria que o coração obtivesse energia de lipídios”, explicou Sun. Os pesquisadores alimentaram os camundongos Rev-erbα/β-knockout com uma de duas dietas ricas em gordura. Uma dieta era predominantemente rica em gordura. A outra era uma dieta com alto teor de gordura e açúcar, semelhante à dieta humana que promove a obesidade e a resistência à insulina. “A dieta com alto teor de gordura e açúcar atenuou parcialmente os defeitos cardíacos, enquanto a dieta com alto teor de gordura não atenuou”, disse Sun. “Esses resultados corroboram a noção de que o defeito metabólico que impede que as células cardíacas usem ácidos graxos como combustível é responsável pela maior parte da disfunção cardíaca que observamos nos camundongos Rev-erbα/β-knockout. É importante ressaltar que também conseguimos demonstrar que a correção do defeito metabólico pode ajudar a melhorar a condição.

Implicações clínicas para o paradoxo da obesidade e a cronoterapia

Esse trabalho tem três implicações clínicas, de acordo com Sun. Primeiro, eles analisaram a função do relógio molecular em tecidos cardíacos de pacientes com cardiomiopatia dilatada que haviam recebido um transplante de coração para investigar se a função do relógio está relacionada à gravidade da dilatação cardíaca em humanos. As amostras de tecido foram coletadas em diferentes momentos do dia e a proporção da expressão gênica dos genes circadianos Rev-erbα/β e Bmal1 foi calculada para determinar um cronotipo. Eles descobriram que o cronotipo cardíaco se correlaciona com a gravidade da dilatação cardíaca. A segunda conclusão é que a obesidade e a resistência à insulina, fatores de risco clínicos há muito conhecidos para a insuficiência cardíaca, podem, paradoxalmente, proteger contra a insuficiência cardíaca dentro de uma determinada janela de tempo, provavelmente fornecendo ácidos graxos em repouso.

Por fim, os pesquisadores investigaram a possibilidade de influenciar farmacologicamente o metabolismo dos ácidos graxos e do açúcar para melhorar a condição. Eles descobriram que, embora os medicamentos possam ajudar a restaurar as vias metabólicas alteradas, é importante administrá-los de acordo com o ritmo circadiano interno das vias metabólicas correspondentes. Se os medicamentos fossem administrados fora de sincronia com a via metabólica que deveriam restaurar, o tratamento não melhorava a condição cardíaca.

Esses resultados destacam a importância da cronoterapia, ou seja, a sincronização da administração de medicamentos com o ritmo circadiano, não apenas nesse estudo, mas também para muitos outros medicamentos. “Dos 100 medicamentos mais prescritos nos EUA, pelo menos metade tem um mecanismo de ação relacionado ao ritmo circadiano”, disse Zhang. “Isso significa que esses medicamentos só são eficazes se forem tomados em determinados horários. Infelizmente, esse não é o caso. Queremos enfatizar a importância de levar em conta o ritmo circadiano ao tomar medicamentos.”