Imagine um pequeno incêndio começando em um canto da sua cozinha. Com o extintor certo, você talvez consiga apagá-lo rapidamente. Em vez disso, o sistema de sprinklers é acionado e inunda a casa inteira, transformando um problema localizado em danos generalizados. Segundo pesquisadores, algo semelhante poderia estar acontecendo no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. As placas amilóides — aglomerados pegajosos de proteínas que se acumulam no cérebro — são como o incêndio. A microglia, as células imunológicas residentes no cérebro, age como os sprinklers. Sua resposta tem como objetivo proteger o cérebro, mas pode, no fim das contas, piorar a situação. Uma equipe da Universidade de Kentucky identificou agora, pela primeira vez, esse processo prejudicial e demonstrou uma maneira de detê-lo.

Células imunológicas no cérebro estão ligadas à perda de sono na doença de Alzheimer

Em um estudo publicado na revista “Alzheimer’s & Dementia”, pesquisadores liderados pela Dra. Shannon L. Macauley, professora associada de fisiologia na Faculdade de Medicina da UK, e o primeiro autor, o Dr. Nicholas J. Constantino, recém-formado em doutorado pela UK, descobriram que a microglia é a principal causa da perda de sono em um modelo animal da doença de Alzheimer.

Quando os pesquisadores utilizaram um medicamento para eliminar temporariamente a maioria dessas células, os animais recuperaram mais de duas horas de sono por dia. A descoberta aponta para um novo alvo terapêutico em potencial para a doença, que Macauley descreveu como uma “mudança de paradigma”. Até agora, os cientistas atribuíam a perda de sono associada à doença de Alzheimer principalmente a células nervosas danificadas ou à presença de placas amilóides. As novas descobertas sugerem que o distúrbio pode, na verdade, ter origem em uma resposta imunológica muito mais generalizada, semelhante a uma “reação em toda a casa”.

“Essencialmente, demonstramos que não são as placas em si nem apenas os neurônios disfuncionais que causam a perda de sono, mas, na verdade, a microglia”, disse Macauley. “A microglia é composta por células imunológicas que, ao reagirem às placas, desencadeiam essa complexa cascata inflamatória — como se a microglia estivesse festejando a noite toda e mantivesse o cérebro acordado.”

Medindo o sono e a atividade cerebral

Para distinguir as alterações relacionadas à doença de Alzheimer daquelas causadas pelo envelhecimento normal, os pesquisadores estudaram dois grupos de camundongos. Um grupo tinha predisposição genética para formar placas amilóides, enquanto o outro era composto por camundongos do “tipo selvagem” que envelheciam normalmente. Os animais foram examinados aos seis meses de idade, quando as placas aparecem pela primeira vez, e novamente aos 18 meses, um estágio que representa a doença em fase avançada.

A equipe utilizou vários instrumentos de última geração para monitorar de perto as mudanças no sono e na atividade cerebral. Os camundongos usavam pequenos dispositivos fixados à cabeça que registravam eletroencefalogramas (EEG) e eletromiogramas (EMG). Um EEG captura padrões de atividade elétrica e oscilações nas redes cerebrais, criando o que poderia ser descrito como a “impressão digital” elétrica do cérebro. Um EMG mede a atividade muscular. Juntos, esses dois métodos permitiram aos pesquisadores determinar exatamente quando os animais estavam acordados, em sono profundo e reparador ou sonhando.

Para localizar as células imunológicas que, como descreveu Macauley, “ficaram na festa a noite toda”, os pesquisadores também utilizaram uma técnica chamada microscopia de lâmina de luz. Nesse método, o tecido cerebral é tornado transparente e, em seguida, uma imagem digital 3D detalhada é criada por meio de um fino feixe de laser. Essa abordagem proporcionou à equipe uma visão abrangente tanto das placas amilóides quanto das células imunológicas em todo o cérebro.

Remoção temporária da microglia

Para testar se a microglia estava de fato causando o distúrbio do sono, os cientistas utilizaram um medicamento chamado pexidartinibe (PLX3397). O medicamento foi originalmente desenvolvido para pesquisas sobre câncer e bloqueia uma via de sinalização da qual a microglia depende para sobreviver. Após os camundongos receberem o medicamento por 14 dias, aproximadamente 87% das células imunológicas no cérebro foram temporariamente eliminadas. Os pesquisadores puderam então determinar se o sono melhorou na ausência dessas células.

A equipe também utilizou um método matemático chamado “Fitting Oscillations and One Over Frequency” para classificar a atividade elétrica do cérebro em duas categorias: atividade periódica (as ondas rítmicas que comumente chamamos de ondas cerebrais) e atividade aperiódica (o ruído elétrico de fundo). Usando uma analogia com um carro, os pesquisadores basicamente testaram se o motor do cérebro continuava funcionando em uma rotação por minuto (RPM) excepcionalmente alta, mesmo enquanto os animais estavam em repouso.

Placas precoces provocam um déficit de sono persistente

Macauley descreveu os resultados como “impressionantes e inesperados”. As descobertas mostraram que o acúmulo de placas e os distúrbios do sono não se agravavam juntos em um declínio constante. “Eu esperava que os distúrbios do sono também se agravassem à medida que a carga de placas aumentasse”, disse Constantino. “Os distúrbios do sono e da atividade cortical no EEG que surgiram após seis meses, quando as placas apareceram pela primeira vez, não haviam se agravado após 18 meses, embora a carga de placas tivesse mais que dobrado.”

A equipe se referiu a esse padrão como o “efeito teto”. Embora a concentração de placas tenha mais que dobrado, a extensão da perda de sono permaneceu praticamente a mesma. Essa descoberta sugere que a onda inicial de atividade imunológica desencadeada pelas placas precoces pode ser suficiente para explicar o problema do sono. Placas adicionais podem não levar a um aumento proporcional nos distúrbios do sono.

A doença de Alzheimer ataca o sono restaurador

O estudo também ajudou a distinguir os efeitos do processo normal de envelhecimento daqueles associados à patologia de Alzheimer. O envelhecimento normal levou principalmente a uma redução do sono REM (movimento rápido dos olhos), a fase do sono associada aos sonhos e à consolidação da memória. Em contrapartida, a patologia amilóide reduziu seletivamente o sono NREM (movimento ocular não rápido), a fase de sono profundo e restaurador.

“Esse sono restaurador é extremamente importante para a recuperação física, o aprendizado e a memória, bem como para a eliminação das toxinas acumuladas durante o dia”, disse Macauley. “Quando os pacientes com Alzheimer perdem essa fase, eles perdem o principal ciclo de limpeza do cérebro, criando um ciclo vicioso que pode promover danos ainda maiores.” A perda dessa fase restauradora poderia, portanto, desencadear um ciclo prejudicial. A falta de sono pode prejudicar a capacidade do cérebro de eliminar resíduos, o que poderia contribuir para danos adicionais e distúrbios do sono ainda mais graves.

Mais de duas horas de sono restauradas

O resultado mais impressionante surgiu depois que os pesquisadores removeram a microglia. Camundongos com patologia semelhante à da doença de Alzheimer recuperaram mais de duas horas de sono por noite após a remoção da maioria de suas células imunológicas no cérebro. Seus períodos de sono NREM restaurador também se tornaram mais longos, proporcionando-lhes mais oportunidades de entrar no sono REM saudável, que favorece a formação de novas memórias. É importante ressaltar que essa melhora ocorreu mesmo que a quantidade de placas amilóides no cérebro tenha permanecido inalterada.

Essa descoberta sugere que a resposta inflamatória às placas poderia ser uma causa reversível da perda de sono e poderia, potencialmente, ser tratada separadamente das próprias placas. Isso também levanta uma questão importante para pesquisas futuras: será que restaurar esse sono essencial em seres humanos poderia ajudar a quebrar o ciclo de retroalimentação positiva associado à doença de Alzheimer?

A descoberta foi feita no ambiente de pesquisa do laboratório de Macauley, no Instituto de Fisiologia do Centro Sanders-Brown para o Envelhecimento. Macauley atribuiu o avanço a uma “parceria maravilhosa” entre ela, seus alunos e outros estagiários. Ela incentiva os membros de sua equipe a se tornarem “pessoas que assumem riscos calculados” e colocou uma citação de Wayne Gretzky em seu escritório: “Você perde 100% dos chutes que não dá.”

EEG vestível pode ajudar na detecção precoce

O objetivo geral da pesquisa é desenvolver ferramentas acessíveis e não invasivas para pessoas afetadas pela doença de Alzheimer. As descobertas atuais oferecem várias possibilidades para trabalhos futuros. Os pesquisadores identificaram padrões de atividade elétrica cerebral que parecem distinguir as alterações relacionadas à doença de Alzheimer do processo normal de envelhecimento. Eles acreditam que a tecnologia de EEG poderia, em última instância, servir como “um biomarcador de fácil acesso, acessível e longitudinal para a doença de Alzheimer”.

“Com sistemas de EEG vestíveis, poderíamos monitorar as pessoas em seus ambientes domésticos e, potencialmente, fazer o rastreamento de alterações associadas à doença de Alzheimer sem a necessidade inicial de exames caros ou invasivos”, disse Macauley. Tais dispositivos poderiam permitir que clínicas locais em todo o estado de Kentucky fizessem o rastreamento de pacientes em risco antes que eles precisassem viajar longas distâncias até grandes hospitais para se submeterem a exames mais especializados.

Acalmando as microglia sem removê-las

O laboratório de Macauley está atualmente investigando maneiras de reduzir a hiperatividade da microglia sem eliminar completamente as células. A equipe está testando medicamentos seguros já em uso, incluindo a metformina, usada no tratamento do diabetes, e o stiripentol, um antiepiléptico. Os pesquisadores pretendem determinar se esses medicamentos podem alterar o metabolismo energético da microglia e reduzir sua tendência à hiperatividade. Ao impedir que as células imunológicas mantenham o “motor” do cérebro em um estado de atividade intensificada, a equipe espera restaurar o sono saudável e melhorar a qualidade de vida anos antes que uma perda de memória perceptível comece a se manifestar.

“Se conseguirmos atuar especificamente nesse processo, isso poderia melhorar a qualidade de vida, a atenção, as habilidades cognitivas e reduzir a confusão”, disse Macauley. A busca por soluções eficazes começa com a identificação tanto da causa do problema quanto da ferramenta certa para combatê-lo. A equipe de Macauley está avançando em ambas as frentes.