Um novo tratamento para a apneia obstrutiva do sono oferece esperança às pessoas que não conseguem tolerar a máscara de CPAP. O medicamento AD109 é tomado uma vez ao dia, à noite, e foi desenvolvido não apenas para tratar os sintomas, mas também para atuar diretamente sobre um dos principais mecanismos da doença: a perda de tônus muscular nas vias aéreas superiores durante o sono. Os resultados de um grande estudo de Fase 3 mostram melhorias significativas nas pausas respiratórias e na privação noturna de oxigênio. No entanto, o AD109 ainda não é um medicamento aprovado. A Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA (FDA) já aceitou o pedido de comercialização para análise. Uma decisão poderá ser tomada em 2027.

O que acontece na apneia do sono?

A apneia obstrutiva do sono— conhecida como AOS — é um dos distúrbios respiratórios relacionados ao sono mais comuns. Durante o sono, os músculos da garganta relaxam. Em algumas pessoas, esse relaxamento é suficiente para causar um estreitamento significativo das vias aéreas superiores ou até mesmo seu fechamento completo. O resultado: a respiração para repetidamente.

O corpo reage a isso com uma queda no nível de oxigênio no sangue. Ao mesmo tempo, o impulso respiratório aumenta, e o cérebro desencadeia breves respostas de despertar. Muitas vezes, a pessoa afetada não percebe isso na manhã seguinte. No entanto, o sono é repetidamente interrompido. Esse processo pode ocorrer dezenas ou até centenas de vezes por noite.

Sinais típicos incluem roncos altos, pausas respiratórias observáveis, acordar assustado ou com falta de ar durante a noite e fadiga diurna acentuada. Também podem ocorrer problemas de concentração e dores de cabeça matinais. A Academia Americana de Medicina do Sono destaca que a AOS não tratada pode prejudicar significativamente a saúde e a qualidade de vida.

Por que a falta de oxigênio é problemática?

A apneia do sono é muito mais do que apenas roncar. Durante uma pausa respiratória, as vias aéreas superiores se fecham, de modo que pouco ou nenhum ar chega aos pulmões por um breve período. Isso faz com que o nível de oxigênio no sangue caia. Ao mesmo tempo, o nível de dióxido de carbono aumenta. O cérebro detecta a alteração na respiração e desencadeia um breve despertar para reabrir as vias aéreas. As pessoas afetadas muitas vezes não percebem isso — mas seu sono é repetidamente interrompido.

Em casos graves de apneia do sono, esse processo pode se repetir dezenas ou até centenas de vezes por noite. O corpo entra repetidamente em uma espécie de estado de alarme: a frequência cardíaca e a pressão arterial podem apresentar picos breves, a resposta ao estresse é ativada e os vasos sanguíneos ficam sobrecarregados. O ciclo constante de privação de oxigênio seguido pela normalização também pode promover processos inflamatórios e o chamado estresse oxidativo.

A longo prazo, a AOS não tratada está, portanto, associada a um risco aumentado de hipertensão arterial e de várias doenças cardiovasculares. Além disso, os muitos despertares breves podem interferir no sono reparador. Como resultado, apesar da duração do sono aparentemente adequada, as pessoas afetadas frequentemente se sentem cansadas, sem concentração ou menos produtivas no dia seguinte.

É por isso que um tratamento bem-sucedido não se resume apenas a reduzir o ronco. O que é crucial é que as vias aéreas permaneçam abertas da forma mais consistente possível durante o sono, que o número de pausas respiratórias diminua e que o corpo receba um suprimento adequado de oxigênio. É exatamente por isso que, ao avaliar novas terapias, medidas como a dessaturação de oxigênio e a chamada carga hipóxica são importantes, além do índice de apneia-hipopneia.

Por que a CPAP tem sido o padrão de tratamento até agora?

O tratamento mais importante e consolidado para a AOS é a terapia PAP, particularmente a CPAP. Isso envolve o fornecimento contínuo de uma pressão positiva suave de ar por meio de uma máscara. Essa pressão mantém a garganta aberta durante o sono, prevenindo assim muitas pausas respiratórias. A AASM recomenda a CPAP ou a APAP para o tratamento contínuo de adultos com AOS. O problema: a terapia eficaz só funciona se for realmente utilizada. Alguns pacientes acham a máscara desconfortável, sofrem com ressecamento no nariz ou na boca, se incomodam com o fluxo de ar ou simplesmente não conseguem se adaptar ao aparelho como um todo. Outros rejeitam a terapia PAP de imediato. É exatamente aí que entra o desenvolvimento do AD109.

AD109: O que há por trás do comprimido?

O AD109 combina dois princípios ativos: aroxibutinina e atomoxetina. A combinação em dose fixa consiste em 2,5 mg de aroxibutinina e 75 mg de atomoxetina e deve ser tomada uma vez ao dia, antes de dormir. Essa abordagem difere fundamentalmente da CPAP. A CPAP mantém as vias aéreas abertas a partir do exterior, por meio da pressão do ar. O AD109, por outro lado, foi desenvolvido para apoiar os músculos que mantêm as vias aéreas superiores abertas durante o sono. Em termos simples: o comprimido tem como objetivo ajudar a impedir que a garganta colapse tão facilmente. A atomoxetina influencia a sinalização noradrenérgica nesse processo. A aroxibutinina atua nos receptores muscarínicos. A combinação tem como objetivo aumentar a atividade e o tônus dos músculos das vias aéreas superiores durante o sono. Assim, o AD109 adota uma abordagem relativamente nova para o tratamento da AOS: visa tratar não apenas a obstrução das vias aéreas, mas também parte da causa neuromuscular que pode contribuir para o colapso.

O que o grande estudo de Fase 3 revelou?

No chamado estudo SynAIRgy, foram examinados 646 adultos com AOS leve, moderada ou grave. O estudo foi realizado em 69 centros nos EUA e no Canadá e durou seis meses. Todos os participantes tinham em comum o fato de não tolerarem ou se recusarem a fazer terapia com PAP. Cerca de 35% apresentavam AOS leve, 42% apresentavam AOS moderada e 23% apresentavam AOS grave. O estudo foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo — critérios importantes para determinar o efeito real de um medicamento da forma mais confiável possível. A principal constatação diz respeito ao índice de apneia-hipopneia (IAH).

O IAH indica quantas pausas respiratórias completas e reduções significativas na respiração ocorrem por hora de sono. Quanto maior o valor, mais grave é a apneia do sono. Com o AD109, o IAH diminuiu 55,6% até a semana 26. Com o placebo, a redução correspondente foi significativamente menor. A diferença entre os grupos foi altamente significativa do ponto de vista estatístico. Também foi observado um efeito claro em termos de privação noturna de oxigênio. A chamada carga hipóxica — ou seja, a duração e a intensidade da exposição do corpo à privação de oxigênio durante a noite — diminuiu em aproximadamente 60,5%. O índice de dessaturação de oxigênio também melhorou significativamente.

Em alguns pacientes, a apneia do sono tornou-se significativamente mais branda

Não é apenas o efeito médio que é interessante. Em 39,6% dos participantes tratados com AD109, o IAH diminuiu em pelo menos metade. Ao final do estudo, 22,3% alcançaram um IAH inferior a cinco eventos por hora — um intervalo considerado indicativo de controle da AOS. O efeito foi observado tanto em pessoas com AOS leve, moderada e grave. Efeitos comparáveis também foram observados em participantes com e sem obesidade. Melhoras iniciais já eram evidentes após quatro semanas e persistiram até o final do estudo de seis meses.

Isso é importante porque a apneia do sono não é uma condição uniforme. Para algumas pessoas, por exemplo, o peso corporal desempenha um papel importante, enquanto para outras, fatores anatômicos ou a função dos músculos das vias aéreas superiores são mais decisivos.

Um comprimido ainda não substitui a CPAP

Apesar dos resultados positivos, o AD109 não deve ser descrito como uma “versão melhorada da CPAP”. A CPAP continua sendo um tratamento estabelecido e recomendado pelas diretrizes. O AD109 — se aprovado — seria, principalmente, uma opção adicional para pessoas para as quais a PAP não funciona, não é tolerada ou não é aceita.

Além disso, o estudo SynAIRgy examinou especificamente pessoas que não toleravam ou se recusavam a usar a PAP. Os resultados, portanto, não podem ser simplesmente generalizados para todas as pessoas com apneia do sono. Outro ponto importante: embora um IAS mais baixo seja uma meta-chave do tratamento, isso não é automaticamente sinônimo de uma redução comprovada de ataques cardíacos, derrames ou mortalidade. São necessários outros estudos de longo prazo para avaliar esses resultados clínicos a longo prazo.

Quais efeitos colaterais ocorreram?

Mesmo com um medicamento que poderia servir como alternativa à máscara de CPAP, a tolerabilidade deve ser cuidadosamente avaliada. O AD109 foi, em geral, descrito como bem tolerado; no entanto, alguns pacientes apresentaram efeitos colaterais. Entre eles, destacaram-se principalmente boca seca, insônia e náusea; além disso, foram relatadas dificuldades para urinar. De acordo com o desenvolvedor, a maioria dos efeitos colaterais foi de leve a moderada.

Cerca de 21% dos participantes interromperam o tratamento devido aos efeitos colaterais. Essa é uma consideração importante para uma terapia voltada para uma condição crônica: um comprimido não deve ser apenas eficaz, mas também bem tolerado a longo prazo.

A insônia é particularmente interessante nesse contexto, pois o AD109 tem como objetivo melhorar a respiração noturna sem interferir no sono. Portanto, só ficará claro se os efeitos colaterais são aceitáveis a longo prazo na vida cotidiana com um uso mais amplo. A tolerabilidade desempenhará um papel importante, juntamente com a eficácia, caso o AD109 venha a ser aprovado.

Por que o desenvolvimento ainda é digno de nota

O AD109 ainda está passando pelo processo de aprovação e, no momento, não é um tratamento padrão aprovado para a apneia do sono. No entanto, o passo decisivo já foi dado: a Apnimed apresentou o Pedido de Registro de Novo Medicamento (NDA) à FDA, e a agência aceitou oficialmente o pedido para análise em julho de 2026. Isso ainda não significa aprovação. A FDA está agora analisando a eficácia, a segurança e todo o conjunto de dados do medicamento. A data prevista inicialmente pela PDUFA era no primeiro trimestre de 2027. Isso significa que uma decisão sobre se o AD109 será de fato aprovado nos EUA como um novo tratamento medicamentoso para a apneia obstrutiva do sono poderá ser tomada no próximo ano.

O verdadeiro significado do AD109 talvez resida menos no fato de que, no futuro, um comprimido simplesmente substituirá a máscara de CPAP. O que é mais interessante é que nossa compreensão da apneia do sono está mudando. Por muito tempo, a AOS foi vista principalmente como um problema mecânico: durante o sono, a garganta colapsa, de modo que é preciso aplicar pressão para mantê-la aberta. Hoje, está mais claro que vários fatores interagem — incluindo a anatomia das vias aéreas superiores, a atividade dos músculos respiratórios, o controle da respiração e a resposta do cérebro às alterações na respiração.

O AD109 tem como alvo um desses fatores. Se seus benefícios forem confirmados em estudos clínicos adicionais e a FDA aprovar o medicamento, isso poderá marcar a primeira vez que uma terapia oral voltada especificamente para os mecanismos neuromusculares da AOS se tornará disponível. Para pacientes que não toleram a máscara de CPAP, essa seria uma importante opção adicional. No entanto, um promissor estudo de Fase 3 não se traduz automaticamente em um novo padrão de tratamento. Somente a análise regulatória e a experiência com o uso generalizado revelarão a real importância que o AD109 terá, em última instância.