Uma equipe de pesquisa liderada por cientistas de várias instituições japonesas identificou um composto chamado Mic-628 que influencia diretamente o relógio biológico do corpo. Experimentos demonstraram que o Mic-628 ativa especificamente o Per1, um gene essencial que ajuda a regular o biorritmo diário em mamíferos.

Recuperação mais rápida do jet lag em experimentos com animais

O miR-628 (também conhecido como miRNA-628) pertence aos microRNAs, uma classe de moléculas de RNA muito curtas que não produzem proteínas, mas controlam a regulação gênica. Sua função clássica é regular com precisão a quantidade de certas proteínas, ligando-se a RNAs mensageiros correspondentes e retardando ou impedindo sua tradução. Eles podem ser considerados como “ajustadores finos” moleculares. Os pesquisadores descobriram que o Mic-628 se liga ao CRY1, uma proteína que normalmente suprime a atividade dos genes do relógio. Essa interação promove a formação de um complexo molecular maior conhecido como CLOCK-BMAL1-CRY1-Mic-628. Uma vez formado, esse complexo ativa o Per1, agindo em um local específico do DNA chamado “dual E-box”. Por meio desse mecanismo, o Mic-628 altera o tempo do relógio mestre do cérebro, localizado no núcleo supraquiasmático (SCN), e dos relógios de outros órgãos, incluindo os pulmões. Notavelmente, essas alterações de tempo ocorreram juntas e não dependeram do momento em que o composto foi administrado.

Para testar a relevância para a prática, a equipe usou um modelo de camundongo que imita o jet lag, avançando o ciclo claro-escuro em seis horas (avanço de 6 horas da fase claro-escuro). Os camundongos que receberam uma única dose oral de Mic-628 se adaptaram ao novo horário muito mais rapidamente, em quatro dias em vez de sete. Uma análise matemática mais aprofundada mostrou que esse avanço constante e unilateral é impulsionado por um ciclo de feedback interno envolvendo a proteína PER1, que ajuda a estabilizar a mudança do relógio.

Jet lag e seus efeitos

O jet lag é uma perturbação temporária do relógio interno que ocorre ao cruzar vários fusos horários em um curto período de tempo, por exemplo, durante voos de longa distância. O relógio interno inicialmente permanece ajustado para a hora do ponto de partida, enquanto o ambiente no destino segue um ritmo dia-noite diferente. Isso desequilibra o sono, os hormônios, a temperatura corporal e muitos processos metabólicos.

Existem dois tipos principais de jet lag. Com o jet lag para o leste, o relógio interno precisa ser adiantado, o que significa que você vai dormir mais cedo e acorda mais cedo. Esse tipo é geralmente percebido como mais grave e estressante, pois vai contra a tendência natural do relógio interno. Com o jet lag para oeste, a rotina diária é alterada para trás, o que está mais de acordo com o ritmo biológico e, portanto, geralmente é mais fácil de lidar. Além disso, às vezes se fala em jet lag social, que não é causado por viagens, mas por horários de sono permanentemente diferentes nos dias úteis e nos dias de folga, por exemplo, em trabalhos por turnos ou rotinas diárias muito irregulares.

O jet lag se manifesta em vários níveis. Os sintomas típicos incluem problemas de sono, como dificuldade para adormecer ou permanecer dormindo, despertar precoce ou sonolência diurna intensa. Além disso, há problemas de desempenho e concentração, lentidão no raciocínio, redução da atenção e fadiga rápida. Também ocorrem frequentemente queixas físicas, como dores de cabeça, perda de apetite, problemas gastrointestinais ou mal-estar geral. No nível emocional, podem ocorrer irritabilidade, alterações de humor ou uma sensação de inquietação interior.

A adaptação a horários mais cedo, como viajar para o leste através de fusos horários ou trabalhar em turnos noturnos, requer o avanço do relógio interno. Esse tipo de adaptação é geralmente mais lento e mais estressante para o corpo do que atrasar o relógio. Abordagens comuns, como exposição à luz ou melatonina, são altamente dependentes do momento exato e muitas vezes levam a resultados irregulares.

Por que é tão difícil adiantar o relógio

A adaptação a horários mais cedo é particularmente desafiadora para o organismo humano porque o relógio circadiano funciona naturalmente por um pouco mais de 24 horas. Como resultado, ele tende a atrasar em vez de adiantar. Se o ritmo sono-vigília precisa ser adiantado, por exemplo, ao viajar para o leste ou mudar do trabalho noturno para o diurno, isso vai contra essa tendência biológica básica. Como resultado, a adaptação é mais lenta e é percebida como mais estressante, tanto subjetiva quanto fisiologicamente.

Quando é necessário adiantar o ritmo, vários processos controlados pelo relógio circadiano devem ser ajustados simultaneamente, incluindo a secreção de melatonina, a queda noturna da temperatura corporal central, o aumento matinal do cortisol e o aumento e a redução da pressão do sono. No entanto, esses ritmos respondem em velocidades diferentes às mudanças de horário. Durante a fase de transição, isso resulta em dessincronização interna, com alguns sistemas já respondendo ao novo horário, enquanto outros ainda seguem o antigo. Isso normalmente se manifesta em fadiga, redução do desempenho cognitivo, distúrbios do sono e queixas vegetativas.

A luz é considerada o sinal temporal externo mais forte para o relógio interno, mas seu efeito é altamente dependente do tempo de exposição. A luz da manhã pode adiantar o relógio, enquanto a luz à tarde ou à noite causa um atraso. A janela de tempo em que a luz provoca um avanço é relativamente estreita e varia de pessoa para pessoa. Se a luz for usada muito cedo ou muito tarde, o efeito é mínimo ou até mesmo revertido. Como o status exato da fase circadiana geralmente é desconhecido na vida cotidiana, isso explica por que a exposição à luz muitas vezes produz resultados inconsistentes na prática.

O mesmo se aplica à melatonina. A melatonina administrada exogenamente atua principalmente como um sinal temporal e não como um auxiliar clássico para dormir. Se tomada no final da tarde ou no início da noite, ela pode promover um avanço do relógio interno; por outro lado, tomá-la pela manhã leva a um atraso. Aqui, também, a janela de tempo efetiva é limitada e varia entre os indivíduos. Diferenças no cronótipo, dose, preparação e exposição simultânea à luz contribuem para que os efeitos da melatonina variem muito e, em alguns casos, não ocorram de todo.

O avanço do relógio interno também está associado ao aumento do estresse fisiológico. Durante a fase de ajuste, o sono é frequentemente encurtado, a atividade simpática aumenta e ocorrem mudanças na arquitetura do sono, como uma redução no sono profundo e REM. O desajuste repetido ou crônico também pode levar a alterações nos marcadores hormonais e inflamatórios. No geral, o organismo é forçado à atividade e à vigília em um momento em que ainda está biologicamente programado para o descanso. Como o Mic-628 avança consistentemente o relógio, independentemente da hora da administração, ele oferece uma abordagem farmacológica fundamentalmente diferente para o ajuste circadiano.

O que vem a seguir para o Mic-628?

Os pesquisadores planejam continuar estudando o Mic-628 para entender melhor sua segurança e eficácia em estudos adicionais com animais e em humanos. Como o medicamento avança de forma confiável o relógio interno por meio de uma via biológica claramente definida, ele pode se tornar um modelo de “medicamento inteligente” para o tratamento do jet lag, problemas de sono associados ao trabalho em turnos e outros distúrbios causados pelo desalinhamento circadiano.

Um ingrediente ativo que avança especificamente o relógio interno seria particularmente útil para pessoas cujo ritmo circadiano fica regularmente fora de sincronia:

• Viajantes que atravessam vários fusos horários: voos de longa distância para o leste costumam causar jet lag. Avançar especificamente o relógio interno poderia ajudar as pessoas a se ajustarem mais rapidamente ao novo horário local.
• Trabalhadores em turnos: Pessoas que trabalham regularmente à noite ou têm turnos variáveis frequentemente sofrem de desalinhamento crônico do relógio interno. Um medicamento poderia facilitar o ajuste e reduzir a fadiga diurna.
• Pessoas com distúrbios circadianos do sono: Isso inclui, por exemplo, pacientes com síndrome da fase do sono atrasada, cujo relógio interno funciona muito tarde. Um avanço direcionado poderia facilitar o adormecimento em horários normais.