Een onderzoeksteam van de Charité – Universitätsmedizin Berlin heeft een methode ontwikkeld om de individuele biologische klok van een persoon te bepalen aan de hand van slechts enkele haarzakjes. De resultaten, gepubliceerd in het tijdschrift PNAS, worden beschouwd als een belangrijke doorbraak op het gebied van de circadiane geneeskunde. Dit onderzoeksgebied bestudeert hoe biologische dagelijkse ritmes van invloed zijn op gezondheid, ziekte en de effectiviteit van medische behandelingen. Op de lange termijn zou de nieuwe test kunnen helpen om medicatie, diagnoses en therapieën beter af te stemmen op het natuurlijke ritme van het lichaam, waardoor de weg wordt vrijgemaakt voor nog meer gepersonaliseerde geneeskunde.

De onderzoekers onder leiding van chronobioloog Achim Kramer zien hun ontwikkeling als een manier om een centraal probleem in de chronobiologie op te lossen. Hoewel al jaren bekend is dat bijna alle biologische processen in het lichaam een intern ritme volgen, was er tot nu toe geen eenvoudige, praktische methode om dit individuele ritme betrouwbaar te bepalen. Dit is precies waar de nieuwe haarfollikelanalyse om de hoek komt kijken.

Waarom de interne klok zo belangrijk is

De meeste mensen zijn zich het meest bewust van hun interne klok wanneer deze uit de pas loopt. Na een lange vlucht, tijdens de overgang naar zomertijd of wintertijd, of na meerdere nachten met onvoldoende slaap, wordt duidelijk merkbaar hoe sterk het lichaam reageert op veranderingen in de tijd. Vermoeidheid, concentratieproblemen en verminderde prestaties zijn typische gevolgen. In feite reikt het belang van de interne klok echter veel verder dan alleen slaap.

Bijna elke functie van het menselijk lichaam volgt een circadiaans ritme – een biologische cyclus van ongeveer 24 uur. Bloeddruk, lichaamstemperatuur, hormoonspiegels, stofwisselingsprocessen en de activiteit van het immuunsysteem fluctueren voortdurend gedurende de dag. Zelfs de hersenfunctie, pijnperceptie en het regeneratievermogen van cellen zijn onderhevig aan dit biologische ritme. Wetenschappers zijn er nu van overtuigd dat het menselijk lichaam op verschillende momenten van de dag anders reageert op stress, ziekte en medicatie. Tijd wordt daarom steeds meer gezien als een onafhankelijke biologische factor die in de toekomst in de geneeskunde meer aandacht zou kunnen krijgen.

Dit is vooral duidelijk bij hormonen. Terwijl het stresshormoon cortisol ’s ochtends zijn piek bereikt en het lichaam voorbereidt op het ontwaken, neemt de productie van het slaaphormoon melatonine ’s avonds toe. Het geeft het lichaam het signaal dat de nacht nadert. Ook het immuunsysteem werkt volgens een vast ritme. Studies suggereren dat bepaalde immuunreacties en ontstekingsprocessen in intensiteit kunnen variëren, afhankelijk van het tijdstip van de dag.

Bovendien beïnvloedt de biologische klok van het lichaam de stofwisseling en de cardiovasculaire functie. Zo fluctueren de bloeddruk, de hartslag en het vermogen van het lichaam om suiker te verwerken gedurende de dag. Onderzoekers vermoeden daarom dat niet alleen het type behandeling, maar ook het tijdstip waarop deze wordt toegediend, van invloed kan zijn op het succes van de therapie. Dit verband wordt momenteel intensief onderzocht in de kankergeneeskunde, het cardiovasculair onderzoek en de slaapgeneeskunde.

Het controlecentrum bevindt zich diep in de hersenen

De afgelopen jaren is ook duidelijk geworden dat aanhoudende verstoringen van het circadiane ritme gepaard gaan met diverse gezondheidsproblemen. Ploegendienst, chronisch slaaptekort of een voortdurend conflict tussen biologische en sociale tijd worden onder andere in verband gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten, stofwisselingsstoornissen, depressie en obesitas. Voor veel wetenschappers is de interne klok van het lichaam al lang meer dan alleen een timer voor slaap – deze wordt beschouwd als een centraal controlesysteem voor het gehele organisme.

Een minuscule structuur in de hersenen, bekend als de suprachiasmatische kern, is verantwoordelijk voor de coördinatie van deze processen. Dit zenuwcentrum, slechts enkele millimeters groot, bevindt zich in de hypothalamus en fungeert als de hoofdklok van het lichaam. Het ontvangt informatie over binnenkomend daglicht en gebruikt deze signalen om de biologische ritmes van het organisme te synchroniseren. Lange tijd dachten onderzoekers dat alleen deze centrale klok verantwoordelijk was voor de aansturing van het circadiane systeem. We weten nu echter dat bijna elke cel in het lichaam zijn eigen moleculaire tijdmeters heeft. Deze zogenaamde perifere klokken zijn onder andere te vinden in de lever, het hart, het immuunsysteem en zelfs in de haarzakjes. De hoofdklok in de hersenen zorgt ervoor dat al deze gedecentraliseerde tijdmeters zo synchroon mogelijk werken. Als dit fijn afgestemde systeem uit de pas loopt, kan dat verstrekkende gevolgen hebben. Chronische verstoringen van het biologische ritme worden nu in verband gebracht met tal van ziekten, waaronder hart- en vaatziekten, diabetes, obesitas, depressie en diverse stofwisselingsstoornissen.

Nobelprijsonderzoek legde de basis

Het huidige begrip van de interne klok is gebaseerd op tientallen jaren fundamenteel onderzoek. Een beslissende doorbraak werd bereikt door de Amerikaanse wetenschappers Jeffrey Hall, Michael Rosbash en Michael Young. Zij slaagden erin de genetische mechanismen achter het circadiane ritme te ontcijferen. Voor dit werk ontvingen zij in 2017 de Nobelprijs voor Fysiologie of Geneeskunde.

De onderzoekers konden aantonen dat bepaalde genen in de lichaamscellen in een regelmatig ritme worden geactiveerd en gedeactiveerd. Deze zogenaamde klokgenen genereren biologische terugkoppelingslussen die een bijna exacte 24-uurscyclus produceren. Tegenwoordig wordt algemeen aangenomen dat deze genetische processen op cellulair niveau de basis vormen voor de menselijke tijdsperceptie. De ontdekking zorgde voor een revolutie in de chronobiologie en opende nieuwe perspectieven voor de geneeskunde. Want als genen en cellen een vast schema volgen, ligt het voor de hand dat ook ziekten en therapieën een tijdsafhankelijk verloop hebben.

Circadiane geneeskunde: therapieën op basis van de biologische klok

Uit dit inzicht is de circadiane geneeskunde voortgekomen. Dit onderzoeksgebied onderzoekt hoe behandelingen qua timing kunnen worden geoptimaliseerd. Het doel is om medicijnen niet alleen te selecteren op basis van diagnose en dosering, maar ook op basis van het biologisch optimale tijdstip voor toediening.

Er zijn vandaag de dag al aanwijzingen dat sommige medicijnen op bepaalde momenten van de dag beter werken dan op andere. Sommige bloeddrukmedicijnen lijken ’s avonds bijzonder effectief te zijn, omdat ze nachtelijke bloeddrukpieken beter onder controle kunnen houden. Het tijdstip van de dag lijkt ook een rol te spelen bij astma, allergieën en chronische pijn. Veel aandoeningen volgen een kenmerkend ritme en komen vaker voor op specifieke tijdstippen.

Het onderzoek is momenteel bijzonder intensief op het gebied van de kankergeneeskunde. Wetenschappers onderzoeken of immuuntherapieën en chemotherapieën succesvoller zouden kunnen zijn als ze worden toegediend in overeenstemming met de biologische ritmes van tumor- en immuuncellen. Eerste studies leveren veelbelovende aanwijzingen op, hoewel verder onderzoek nog nodig is. Ondanks de groeiende belangstelling voor chronogeneeskunde is de praktische implementatie tot nu toe moeilijk gebleven. De reden hiervoor is dat het vaststellen van de interne klok van een individu tot nu toe veel inspanning heeft gevergd.

De zogenaamde Dim-Light-Melatonin-Onset-methode wordt beschouwd als de gouden standaard. Bij deze procedure wordt de afgifte van het slaaphormoon melatonine gedurende enkele uren gemeten onder gecontroleerde lichtomstandigheden. Het tijdstip waarop de melatoninespiegel stijgt, geeft een zeer nauwkeurige indicatie van iemands chronotype. Deze methode is echter duur, tijdrovend en kan alleen onder laboratoriumomstandigheden worden uitgevoerd. Ze is daarom nauwelijks geschikt voor routinematig gebruik in dokterspraktijken of klinieken.

17 Genen in haarwortels onthullen de interne klok van het lichaam

Dit is precies waar de nieuwe ontwikkeling uit Berlijn om de hoek komt kijken. De onderzoekers verzamelden simpelweg een paar haren van hun proefpersonen, samen met de haarwortels. De levende cellen in de haarzakjes zijn hierbij cruciaal. Deze cellen beschikken ook over functionerende biologische klokken en weerspiegelen het circadiane ritme van het lichaam. De wetenschappers richtten zich op 17 genen waarvan de activiteit zich gedurende de dag op karakteristieke wijze verandert. Sommige van deze genen zijn vooral ’s ochtends actief, andere meer ’s avonds of ’s nachts. Samen vormt dit een biologisch patroon waarmee conclusies kunnen worden getrokken over de interne klok van het lichaam.

Met behulp van moderne moleculaire biologische technieken en machine learning-methoden ontwikkelde het team een algoritme dat deze genactiviteit kan analyseren. Op basis van de gegevens berekent het systeem de individuele toestand van de biologische klok met een nauwkeurigheid die volgens de onderzoekers dicht in de buurt komt van die van eerdere melatoninemetingen. Om de betrouwbaarheid van de methode te verifiëren, analyseerde het onderzoeksteam haarmonsters van meer dan 4.000 deelnemers. Uit het onderzoek bleek dat de monsters gemakkelijk per post konden worden verzonden. Veel deelnemers verzamelden het haar zelf thuis en stuurden het vervolgens naar de onderzoekers.

De resultaten bevestigden talrijke bevindingen uit eerdere chronotype-studies. Gemiddeld hebben jongere volwassenen een later biologisch ritme dan oudere mensen. Dit verklaart onder andere waarom veel jonge volwassenen ’s avonds langer wakker kunnen blijven en ’s ochtends meer moeite hebben om op te staan. Er werden ook verschillen tussen mannen en vrouwen zichtbaar. Interessant genoeg waren deze verschillen aanzienlijk kleiner dan eerdere enquêtestudies hadden gesuggereerd.

Levensstijl beïnvloedt de interne klok meer dan eerder werd gedacht

De resultaten met betrekking tot de invloed van sociale factoren op het biologische ritme waren bijzonder onthullend. Uit analyse van de gegevens bleek dat mensen met vaste werktijden gemiddeld een interne klok hadden die ongeveer 30 minuten eerder was ingesteld dan die van mensen zonder een regelmatige dagelijkse routine. Op het eerste gezicht lijkt dit verschil misschien klein, maar voor chronobiologen is het significant. Zelfs verschuivingen van slechts enkele minuten kunnen langetermijneffecten hebben op slaappatronen, prestaties en gezondheid. De resultaten suggereren dat de interne klok in veel grotere mate door sociale omstandigheden wordt beïnvloed dan lang werd aangenomen. Werktijden, begintijden op school, gezinsverplichtingen en sociale routines bieden veel mensen een vast dagritme waaraan het lichaam zich, althans gedeeltelijk, aanpast. Hoewel de biologische klok deels genetisch bepaald is, reageert deze ook op externe invloeden en kan deze in de loop van het leven veranderen.

In deze context verwijzen wetenschappers vaak naar wat bekend staat als ‘sociale jetlag’. Dit verwijst naar de aanhoudende discrepantie tussen de interne biologische tijd van het lichaam en de eisen van het dagelijkse sociale leven. Dit fenomeen is vooral duidelijk bij mensen die op weekdagen vroeg moeten opstaan, ook al is hun interne klok eigenlijk ingesteld op latere slaap- en wektijden. Veel van de getroffenen compenseren dit slaaptekort in het weekend door aanzienlijk langer te slapen. Voor het lichaam creëert dit een toestand die lijkt op een voortdurende verschuiving tussen verschillende tijdzones.

Onderzoek van de afgelopen jaren toont aan dat sociale jetlag wijdverbreid is. Vooral adolescenten en jongvolwassenen hebben hier last van, omdat hun interne klok van nature is ingesteld op latere bedtijden. Tegelijkertijd beginnen school, opleiding of werk vaak vroeg in de ochtend. Dit zorgt voor een aanhoudende discrepantie tussen biologische behoeften en de sociale realiteit. Deskundigen vermoeden dat deze chronische misalignment niet alleen leidt tot vermoeidheid en concentratieproblemen, maar op de lange termijn ook het risico op obesitas, stofwisselingsstoornissen, depressie en hart- en vaatziekten kan vergroten.

Bovendien verandert de moderne levensstijl in toenemende mate de natuurlijke tijdklokken van het lichaam. Duizenden jaren lang werd het menselijk organisme voornamelijk geleid door de afwisseling van daglicht en duisternis. Met de opkomst van elektrische verlichting is dit natuurlijke ritme echter fundamenteel veranderd. Tegenwoordig brengen veel mensen het grootste deel van de dag binnenshuis door en worden ze ’s avonds tegelijkertijd blootgesteld aan aanzienlijk meer kunstlicht dan eerdere generaties. Elektronische apparaten zoals smartphones, tablets, computerschermen en televisies spelen hierbij een bijzonder belangrijke rol. Ze stralen een groot aandeel blauw licht uit, dat door de hersenen op dezelfde manier wordt waargenomen als daglicht. Dit remt de aanmaak van het slaaphormoon melatonine, dat normaal gesproken na zonsondergang stijgt en het lichaam op de slaap voorbereidt. Daardoor blijven veel mensen ’s avonds langer wakker en worden ze pas later moe.

Onderzoekers constateren daarom al jaren een toenemende verschuiving in de slaaptijden in veel geïndustrialiseerde landen. Terwijl mensen vroeger kort na zonsondergang gingen slapen, begint voor velen tegenwoordig de biologische nacht pas veel later. Dit kan vooral problematisch worden wanneer de maatschappelijke eisen onveranderd blijven en vroeg opstaan nog steeds noodzakelijk is. Het gevolg is chronisch slaaptekort en een blijvende belasting van het circadiane systeem. Ook andere factoren van de moderne levensstijl beïnvloeden de biologische klok van het lichaam. Ploegendienst wordt beschouwd als een van de belangrijkste verstoringen van het natuurlijke dagritme. Wie regelmatig ’s nachts werkt en overdag slaapt, dwingt zijn lichaam om tegen zijn biologische programmering in te werken. Talrijke studies hebben aangetoond dat ploegendienstmedewerkers vaker last hebben van slaapstoornissen, stofwisselingsproblemen en hart- en vaatziekten. De Wereldgezondheidsorganisatie classificeert langdurig nachtwerk daarom zelfs als een potentieel kankerverwekkende risicofactor.