Cientistas da Duke-NUS Medical School e da Universidade da Califórnia, em Santa Cruz, descobriram o segredo de como nosso relógio interno é regulado. Eles descobriram que esse regulador fica bem na extremidade posterior da caseína quinase 1 delta (CK1δ), uma proteína que atua como marca-passo do nosso relógio biológico interno ou dos ciclos naturais de 24 horas que controlam os padrões de sono-vigília e outras funções diárias conhecidas como ritmo circadiano. Os resultados do estudo, publicados na revista PNAS, podem abrir caminho para novas abordagens no tratamento de distúrbios relacionados ao nosso relógio interno.

Pesquisa atual

A CK1δ regula os ritmos circadianos marcando outras proteínas envolvidas em nosso relógio biológico para otimizar o tempo desses ritmos. Além de modificar outras proteínas, a própria CK1δ pode ser marcada, alterando sua própria capacidade de regular as proteínas envolvidas no controle do relógio interno do corpo. Pesquisas anteriores identificaram duas versões diferentes da CK1δ, conhecidas como isoformas δ1 e δ2, que diferem em apenas 16 blocos de construção, ou aminoácidos, bem no final da proteína, em uma parte chamada de cauda C-terminal. Entretanto, essas pequenas diferenças têm efeitos significativos sobre a função da CK1δ.

Embora se saiba que a capacidade dessas proteínas de regular o relógio do corpo é reduzida quando elas são marcadas, ninguém sabia exatamente como isso ocorre. Usando técnicas avançadas de espectroscopia e espectrometria que podem ampliar as peças finais, os pesquisadores descobriram que a maneira como as proteínas são marcadas é determinada por suas diferentes sequências de peças finais. Carrie Partch, professora do Howard Hughes Medical Institute e do Departamento de Química e Bioquímica da Universidade da Califórnia, em Santa Cruz, e autora correspondente do estudo, explicou: “Nossos resultados mostram três locais específicos na cauda da CK1δ onde os grupos fosfato podem se ligar, e esses locais são essenciais para o controle da atividade da proteína. Quando esses locais são marcados com um grupo fosfato, a CK1δ se torna menos ativa, o que significa que ela é menos eficaz em influenciar nossos ritmos circadianos. Usando a análise de alta resolução, conseguimos identificar os locais exatos em questão, e isso é realmente empolgante.”

Novas maneiras de tratar os distúrbios do ritmo circadiano e uma série de doenças

O professor David Virshup, diretor do Programa de Biologia do Câncer e das Células-Tronco da Duke-NUS e coautor do estudo, estudou essa proteína pela primeira vez há mais de 30 anos, quando investigava sua função na divisão celular. Com a tecnologia agora disponível, os cientistas finalmente conseguiram chegar ao fundo de uma questão que permaneceu sem resposta por mais de 25 anos. Os pesquisadores descobriram que a cauda δ1 interage mais fortemente com o corpo principal da proteína, levando a uma auto-inibição mais forte em comparação com a δ2. Isso significa que a δ1 é mais altamente regulada por sua cauda do que a δ2. Quando esses locais sofrem mutação ou são removidos, δ1 se torna mais ativo, levando a alterações nos ritmos circadianos. Em contraste, δ2 não tem o mesmo efeito regulador por meio de sua região da cauda.

Essa descoberta mostra como uma pequena parte da CK1δ pode afetar muito sua atividade geral. Essa autorregulação é essencial para manter a atividade da CK1δ em equilíbrio, o que, por sua vez, ajuda a regular os ritmos circadianos. O estudo também analisou as implicações mais amplas dessas descobertas. A CK1δ desempenha uma função em vários processos importantes além dos ritmos circadianos, incluindo a divisão celular, o desenvolvimento do câncer e certas doenças neurodegenerativas. Ao compreender melhor a regulação da atividade da CK1δ, os cientistas podem abrir novos caminhos para o tratamento não apenas dos distúrbios do ritmo circadiano, mas também de várias doenças.

Regular nossos relógios internos vai além de curar o jet lag –trata-se de melhorar a qualidade do sono, o metabolismo e a saúde em geral. Essa importante descoberta pode abrir novas portas para tratamentos que podem mudar a maneira como gerenciamos esses aspectos essenciais de nossa vida diária. Os pesquisadores planejam investigar mais a fundo como fatores do mundo real, como dieta e mudanças ambientais, afetam os locais de marcação na CK1δ. Isso poderia fornecer percepções sobre como esses fatores afetam o ritmo circadiano e levar a soluções práticas para lidar com as interrupções.